《JACC: Heart Failure》：Defining Clinically Meaningful Within-Patient Changes in Heart Failure:
JACC: Heart Failure Position Statement
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心力衰竭（HF）仅在美国就影响约680万成年人，且由于人口老龄化、心肌梗死生存率提高以及肥胖、高血压和糖尿病等危险因素增加，这一数字预计还将上升。HF对患者生活的影响深远，降低了他们的生活质量（QoL），并增加了死亡率和发病率。因此，HF给社会带来了巨大的成本
心力衰竭（HF）仅在美国就影响约680万成年人，且由于人口老龄化、心肌梗死生存率提高以及肥胖、高血压和糖尿病等危险因素增加，这一数字预计还将上升。HF对患者生活的影响深远，降低了他们的生活质量（QoL），并增加了死亡率和发病率。因此，HF给社会带来了巨大的成本。过去几十年来，旨在改善HF诊疗和预后的新型干预措施的研究呈爆炸式增长。尽管死亡是一个极其重要的结局指标，任何降低都具有意义，但对于大多数临床试验而言，招募足够多的受试者并进行长期随访以将死亡作为主要终点在经济上是不可行的。为了最大化统计效能并提供病理生理学见解，HF试验中使用了大量替代终点。这些包括资源利用指标（因心衰住院[HFHs]、急诊就诊和门诊病情恶化[WHF]）、心脏结构和生理学指标（超声心动图、磁共振成像、血流动力学评估、生物标志物）、患者体能指标（心肺运动试验[CPET]、6分钟步行距离[6MWD]），以及使用临床医生视角（NYHA心功能分级）或患者视角（患者报告结局[PROs]，如堪萨斯城心肌病问卷[KCCQ]）的健康状态测量指标。当临床试验发现治疗组在这些测量指标上存在统计学显著差异时，医疗服务提供者和患者理解这些组间差异的临床重要性至关重要。然而，这些改善的临床显著性可能难以解读，尤其是对患者而言。所有测量都存在变异性，要定义临床意义性个体内变化（CMWPC），需要将重复测量的“噪声”与多大程度的变化才算重要的“信号”区分开来。有必要建立一个框架来理解各种结局指标的相关性和可解释性，以便在共同决策过程中向患者描述临床研究的治疗获益。因此，本立场声明由《JACC:心力衰竭》委托撰写，旨在综合临床结局的临床相关性和可解释性，以更好地支持临床医生、监管机构、行业，最重要的是患者对其的理解。《JACC:心力衰竭》领导层确定了最常用的临床试验结局指标，并邀请各领域的专家来描述这些指标的价值和最小CMWPC。对于尚未定义CMWPC的指标，则提供了未来研究以确定这些阈值的考虑因素。
区分平均组间差异与临床意义性个体内差异
连续型结局指标的最大统计效能来自比较组间的均值差异。重要的是，如图1A所示，尽管一些试验参与者病情显著恶化（红色），一些无变化（黄色），还有一些显著改善（绿色），但没有一个患者同时经历这三种状态。因此，当医疗服务提供者和患者讨论治疗的获益时，很难解释这些均值差异将如何影响患者。相比之下，图1B描述了病情好转或恶化的患者比例，由此可以计算绝对风险降低值（ARR）和需治疗人数（NNT）。以EMPEROR-Preserved试验中治疗组间12周KCCQ临床总结评分（CSS）的差异为例，均数差为1.23分（KCCQ评分范围：0-100）。向患者解释这一点的临床意义几乎是不可能的。然而，达到临床重要改善的患者比例差异得出的NNT为20（95% CI: 14-40），这使得临床医生可以说，平均每治疗20名恩格列净患者，就有1名患者感觉比他们都接受安慰剂治疗时要好得多。最近一项关于均值差异与经历不同幅度临床变化的患者潜在分布的比较突出了这一现象。
定义CMWPC是困难的。美国食品药品监督管理局（FDA）近期的一份指导文件概述了在监管提交中支持临床结局评估的策略。当正式的锚定法不可用时，会采用其他策略，例如Cohen效应量，该方法将测量标准差的特定比例视为临床重要变化，以及其他方法。有些人使用了测量指标变化与临床事件（如死亡率或住院率）之间的关联。尽管这些方法定义了测量指标与临床事件之间的关联，但它们基于评分的平均变化，并不一定反映患者认为其健康中何种变化具有临床重要性。在整理本报告中收集的见解时，区分人群水平的均值差异和个体内差异是具有挑战性的。事实上，所提供的估计值通常远大于观察到的组间均值差异。例如，通过超声心动图测量的左心室容积或功能的个体内差异，与先前文献中显示与临床事件相关的组均值水平差异相比，可能显得非常大，直到人们考虑他们自己或患者是否会认为那些均值差异是患者状况的重要变化。任何估算CMWPC的努力都因以下事实而进一步复杂化：那些认为自己有不同程度临床重要改善的患者群体的平均变化，在不同个体之间可能存在差异。这是一个棘手的问题，给临床医生带来了越来越大的压力，要求他们对临床试验结果及其解读有深刻理解，并知道如何呈现这些结果以支持患者的决策过程。然而，这也使临床医生能够通过了解患者的观点和优先事项来为个体患者量身定制证据，从而提高医疗服务的以患者为中心的程度。
临床事件
临床试验人员和监管机构通常认为临床事件是最重要的结局。尽管临床事件的减少通常关注与治疗相关的相对风险降低（RRR），但同样重要的是考虑ARR，它可以转化为NNT的估计值。在关键性试验中，常见的惯例是将≥15%至20%的RRR视为具有临床意义（表1）。然而，这种方法忽视了研究人群的基线风险，因此相同的RRR可能反映出对ARR和NNT截然不同的影响。当基线风险高时，较小的相对降低（约8%-12%）如果伴随着有意义的ARR，仍可能代表显著的临床获益。在当代HF试验中，12至24个月内约2%至5%的ARR，对应约20至50的NNT，通常与获得强有力指南推荐的治疗方案相关。相反，在较低风险人群中观察到的较大RRR可能产生适度的绝对获益和较高的NNT，这强调了在基线风险、事件发生率和随访时间的背景下评估治疗效果的重要性。例如，VICTORIA研究报告心血管死亡或首次因HF住院的RRR为10%，被认为获益适中，导致了2B类指南推荐。然而，由于VICTORIA纳入了更高风险的队列，10%的RRR转化为约4%的ARR和25的NNT，与其他获得更强指南推荐的试验相似。
死亡率
显然，死亡的临床重要性毋庸置疑。然而，取决于研究人群和随访时间，死亡率可能相对罕见。尽管任何统计学上显著的死亡率差异都将被视为具有临床意义，但许多临床试验的效能不足以单独检验死亡率。虽然一些试验侧重于全因死亡率，但另一些试验则使用盲法终点判定委员会来定义心血管死亡，其理由是预期干预措施能特异性地预防心血管原因导致的死亡。尽管关注心血管死亡对HF领域来说是理想的，但狭窄的终点会影响统计效能和试验可行性。
心衰恶化事件
确定诸如因HF住院这类临床结局的CMWPC颇具挑战性。尽管因HF住院显然代表了患者健康状况的急性恶化，但这种影响可能是短暂的，患者在事件前后可能拥有良好的健康状况。此外，在不同医疗服务提供者和医疗系统之间，或者在不同的临床试验中，触发因HF加重而入院的临床表现存在显著变异。因此，自然语言处理和其他技术正被用于定义WHF，以捕获非住院的临床WHF事件。这不仅可能提高检测患者HF急性加重的连贯性，而且可能更全面，占WHF事件的比例高达50%，并且与随后的住院或死亡密切相关。从社会角度看，住院和其他形式的医疗资源使用，包括WHF，如急诊就诊和门诊诊疗，代价高昂。因此，临床试验越来越多地同时考虑因HF住院和非住院的WHF，以建立更一致的方法来捕获更广泛的WHF谱系。
生理学结局与心血管影像学
影像学技术的进步以及无创血流动力学评估（补充有创血流动力学测量）的日益普及，为心脏解剖和生理学提供了日益精细的见解。尽管患者无法“感受”到他们的射血分数、瓣膜功能障碍或心脏纤维化，但这些测量指标为疾病进展提供了精妙的见解，并经常被纳入临床试验，以确定其他结局改善的机制性解释。
超声心动图
作为一种无明显风险或并发症的无创影像学模式，超声心动图已在临床试验中使用超过70年，以更好地了解患者的解剖结构、生理学和疾病严重程度。反映在左心室射血分数、左心室收缩末期容积和左心室舒张末期容积等无创测量指标中的不良重构和逆重构，已成为多个HF试验中的常规参数。鉴于与心脏结构和功能估计值相关的变异性，定义影像学方面的CMWPC极具挑战性，这些变异性源于：1）个体患者的声窗；2）图像采集技术；3）成像设备；4）图像采集过程中的测量不一致性；5）随时间变化的生理学变异性；以及6）重测信度、观察者间和观察者内变异性。尽管如此，这些测量指标与心血管结局密切相关，并已成为评估当代HF治疗方案疗效的关键替代终点。
普遍认为，有意义的变化应超过测量变异性的约1.5至2倍，才能反映结构或功能的“显著”变化。表2提供了考虑不同超声心动图测量指标总体变异性的拟议CMWPC。重要的是，与有利临床结局相关的超声心动图变化的组均值差异低于基于测量变异性的这些参数的个体水平有意义变化。鉴于前述影像学判读的变异性，每个试验都应明确估计其所描述的测量指标的观察者间变异性。尽管使用超出测量变异性的组间差异有助于理解特定试验中观察到的差异的临床意义，但这限制了跨试验比较此类获益的能力。尽管存在这些局限性，但由于其低成本、高患者安全性和可接受性以及可及性，超声心动图在临床试验中的应用日益增多。影像学会已提倡将心脏腔室和瓣膜定量参数作为可能的试验终点。理解测量的变异性及其来源对于试验设计和结局解读至关重要。
除了测量本身的挑战外，负荷依赖性参数的生理学变异性也给测量心脏生理学带来了额外挑战，例如左心室射血分数或瓣膜功能。例如，二尖瓣反流或三尖瓣反流的严重程度高度依赖于前负荷、后负荷以及呼吸相位或心律变异性的影响。所有学会指南都要求采用多参数、多模态整合参数，以得出反流严重程度的定性等级。学术研究联盟的文件提出了血流动力学人工瓣膜退化的临界值，以及表2中列出的二尖瓣反流和三尖瓣反流的最佳减轻参数。
心脏磁共振
心脏磁共振（CMR）是评估心脏解剖结构的参考影像学技术。与超声心动图相比，CMR在量化心脏腔室尺寸方面更准确、精确且可重复性更高。在HF试验中，最常用的CMR心脏结构和功能标志物是左心室收缩末期容积和舒张末期容积、射血分数、指数化左心室质量和整体纵向应变。CMR尤其适用于量化右心室容积，因为该腔室的月牙形三维形状难以使用二维超声心动图进行评估。此外，CMR能够通过钆延迟增强和T1 mapping进行组织特征分析以评估间质纤维化，而T2加权成像和mapping可评估心肌水肿，T2*可量化心肌内铁蓄积。在使用CMR评估治疗效果的各种临床试验中，报告的左心室容积、功能和心肌结构变化幅度见表3。在表4中，我们提供了CMR中心脏重构的最小可检测变化及其相关的临床意义。然而，这些变化的预后意义仍不清楚，因此可能难以定义任何这些参数的临床重要变化。尽管CMR测量比超声心动图测量更具可重复性，但例如使用CMR测量壁厚的人体重测信度仍然不如基于人工智能的工具。
心脏血流动力学状态
血流动力学数据仍然是相关的临床试验终点，因为它们代表了症状的直接原因，并与发病率、死亡率和再入院率相关，还能提供病理生理学见解以定义HF综合征的机制。心脏血流动力学状态的解读因HF的急性程度、严重程度和病因而异，使得CMWPC的解读颇具挑战性。尽管过去十年在心源性休克领域的大量研究极大地促进了我们对心肺血流动力学参数与急性心肌梗死后心源性休克患者结局关联的理解，但对于心源性休克患者的预后数据较少。例如，患有长期HF的患者可能表现出比急性HF患者更高的平均肺动脉压，这是由于心肌对肺动脉高压的代偿性适应。失代偿性慢性HF通常比急性HF表现出更少的酸碱失衡，因为慢性HF患者常通过更好的外周氧摄取和酸缓冲来代偿慢性低心输出量。因此，在HF谱系中建立临床试验中用作最小重要差异的绝对阈值是具有挑战性的。尽管如此，本文选择的阈值可能具有临床相关性，因为它们预示着血流动力学状态的有利趋势，但需要未来的研究来更好地定义每种临床情况下何为CMWPC。
充血及相关静脉高压的指标
在因急性失代偿性HF入院的患者中，最终有创血流动力学测量显示持续充血的患者的再入院或死亡发生率较高。在ESCAPE试验中，最终肺毛细血管楔压>20 mmHg或右心房压升高与6个月时较差的HF结局相关。在一项规模较小但更新的仅限于心源性休克患者的研究中，存活出院的患者从基线到装置移除的右心房压变化更大。在多变量模型中，最终血流动力学评估时较低的右心房压或较低的肺毛细血管楔压比基线的绝对差异更重要。
门诊HF患者的血流动力学状态
研究表明，即使在体重没有变化的情况下，肺动脉舒张压（PADP）相对较小的升高也会在急性失代偿性HF事件发生前数周至数月出现。在HFrEF患者中，失代偿前PADP从21升至24 mmHg，而在HFpEF患者中则从17升至22 mmHg。Zile等人对三项植入式血流动力学监测试验进行的回顾性分析表明，估计基线PADP每增加5 mmHg，死亡风险增加38%。重要的是，PADP的变化也与后续死亡率相关。从基线到6个月，PADP分别增加3、4和5 mmHg，与死亡风险分别增加23.8%、32.9%和42.8%相关。相反，6个月内PADP分别下降3、4和5 mmHg，与死亡风险分别降低19.2%、24.8%和30.0%相关。在最近一项规模更大的来自多项植入式血流动力学监测研究的分析中，6个月内PADP降低≥2 mmHg与全因死亡率降低14.7%相关，而PADP增加≥2 mmHg与死亡率升高26.7%相关。
植入式血流动力学监测试验也显示了PADP变化与因HF住院的关联。在EMBRACE试验中，发现PADP变化与患者报告的健康状态之间存在线性关系。在调整基线KCCQ评分后，PADP每降低2 mmHg，KCCQ总症状评分改善2.1分。在HFpEF患者中，达格列净治疗24周可使静息时肺毛细血管楔压降低。在另一项针对相同表型HFpEF患者的试验中，达格列净治疗12周使KCCQ评分增加5.8分，并使6MWD增加20.1米。KCCQ评分的改善是否直接归因于肺毛细血管楔压的变化或其他因素，尚需进一步研究。
运动血流动力学状态
临床试验越来越多地将运动血流动力学参数作为评估药物和器械疗效的主要终点。尽管心脏输送血液的量由心输出量和心脏指数量化，但稳健的研究未能证明其在HF患者中具有显著的预后关联，很大程度上是因为终末器官功能的扰动在不同水平的心输出量和心脏指数下可能有很大差异。运动中增加心输出量的能力在HF中具有很强的预后价值，无论是对HFrEF还是HFpEF。在一项关于HFrEF的研究中，相对于摄氧量，心输出量斜率降低的患者1年生存率为72%，而心输出量反应正常的患者为95%。在HFpEF中，静息心输出量与死亡或因HF住院风险无关，但运动中增加心输出量的能力每增加1个标准差，风险降低50%。
运动期间肺动脉压和肺动脉楔压升高会导致肺淤血、运动能力受损、呼吸困难症状以及因HF住院或死亡风险增加，这使得运动肺动脉压成为一个重要的治疗靶点。在HFpEF中，仰卧位运动肺动脉楔压每升高5 mmHg，因HF住院或死亡的风险增加58%，而立位运动肺动脉压和肺动脉楔压与心输出量的比值预测因HF住院或死亡。在CAMEO DAPA试验中，达格列净治疗6个月使峰值运动时的肺动脉楔压降低，同时也降低了低负荷工作状态下的肺动脉楔压，这与呼吸频率、每分钟通气量、通气驱动和乳酸生成的降低相伴随，这是症状缓解的客观证据。少数试验将静息或运动心输出量作为主要或关键次要终点，在低至0.2 L/min的效应量下显示出统计学显著性，尽管这种变化程度的临床意义仍未知。
因此，基于现有证据，在数周到数月内，左心充盈压、肺动脉舒张压或肺动脉平均压相对轻微的降低，仅2至4 mmHg，即与患者报告的健康状态的有利影响、因HF住院或WHF风险的降低以及较低的死亡率相关。由于运动时肺动脉压和肺动脉楔压更高，可能需要更高幅度的降低才能实现临床获益，大约在4至6 mmHg的水平。
有创和无创血流动力学测量存在重要的技术和判读局限性，使其作为临床试验终点的应用复杂化。心腔内充盈压和心输出量等测量值会因条件、呼吸变异、导管定位、测量技术以及用于导出变量的假设而变化，引入了观察者间和观察者内变异性。此外，单次时间点的测量不能完全反映HF生理学的动态性质，尤其是在慢性HF中，代偿性适应改变了测量到的血流动力学参数与症状或终末器官灌注之间的关系。因此，绝对血流动力学值与临床结局之间的关联在不同研究和HF表型中并不一致，这强调了需要在临床背景下解读这些参数，并优先考虑随时间变化的轨迹而非孤立的阈值。
生物标志物
生物标志物已成为量化神经激素激活和HF病理生理过程的重要工具。利钠肽，包括B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP），是最成熟的生物标志物，可作为升高的心腔内充盈压和心肌壁应力的指标，从而有助于HF患者的诊断、预后判断和治疗指导。目前的指南推荐测量BNP或NT-proBNP以支持对有呼吸困难症状的患者进行HF诊断，对慢性HF进行风险分层，并对住院患者进行预后评估。对于大多数生物标志物来说，什么是CMWPC知之甚少，其中利钠肽的信息最为丰富，将是本文的重点。在已确诊HF的患者中，BNP浓度<200 ng/L或NT-proBNP浓度<1,000 ng/L在预后上是有利的，与更好的健康状态、更多的心脏逆重构和更低的事件发生率相关。与健康状态和步行距离等临床结局指标不同，决定生物标志物CMWPC的因素要复杂得多，因为存在其产生或释放的生物学变异问题。将问题重新定义为在没有临床状态差异的情况下，BNP或NT-proBNP变化多少，可能是解决这个问题的更合适方法。
在包含慢性HF患者的研究中，参考变化值定义为从基线开始需要达到的百分比降低以实现生物标志物浓度的显著变化，对于日间和周际测量，BNP分别为38%和71%，NT-proBNP分别为27%和47%。尽管这些参考变化值存在变异性，但数据支持使用约30%的临床变化值作为合理的预后阈值。例如，在Val-HeFT试验中，5,010名稳定的慢性HFrEF患者测量了基线和4个月的NT-proBNP水平。NT-proBNP百分比增加>33%代表了最高的死亡率类别。最近来自GUIDE-IT试验的结果也显示了类似的发现，其中NT-proBNP增加≥30%出现在临床事件发生前数月，并且与临床事件显著相关，独立于已测量的混杂因素。例如，在事件发生前，系列测量的NT-proBNP每翻一番，与心血管死亡或因HF住院的风险比独立相关。在HFpEF中，甚至更小的相对变化也可能有意义。在STEP-HFpEF项目中，司美格鲁肽导致NT-proBNP降低20%，同时伴有KCCQ-CSS和6MWD的显著改善。在SUMMIT试验中，名义上显著的10%的NT-proBNP降低与因HF住院或心血管死亡风险降低38%相关。
在急性HF患者中，治疗后较低的利钠肽浓度与较好的预后相关，通常当这些值伴随治疗前后降低≥30%时。最近的临床实践指南提供了2a类推荐，建议使用治疗后BNP或NT-proBNP降低≥30%来预测出院后事件。因此，基于现有证据，在临床实践中使用生物标志物有几个考虑因素。首先，无论观察到的百分比变化如何，在所有研究的人群中，较低的利钠肽水平始终与较好的预后相关，而较高的水平与较差的结果相关。治疗后未能显示利钠肽降低代表了一个高风险人群。此外，利钠肽的变化受到多种因素的影响，包括年龄、HF病因、房颤和合并症，在系列测量BNP或NT-proBNP时应结合这些背景进行解读。最后，尽管在表观健康的个体中BNP和NT-proBNP的参考变化值可能高达增加100%或降低50%，而在HF患者中则在30%至50%之间，但具有临床意义的变化值似乎是升高或降低≥30%。
功能性评估
尽管“运动能力”和“功能能力”这两个术语经常互换使用，但它们指的是对不同水平体力消耗的反应。运动能力通常定义为“受试者能够维持的最大体力消耗量”，而功能能力则是“执行需要持续亚极限有氧代谢的日常生活活动的能力”。正如2019年FDA题为“心力衰竭治疗：药物开发终点行业指南”的文件所述，功能能力的变化，如步行或进行日常生活活动，可用于评估HF疗法的有效性。
心肺运动试验
CPET通常被认为是评估运动能力的金标准。CPET既可以用于对后续HF事件进行风险分层，也可以使用峰值pV?O2评估劳力性症状和疾病严重程度。在有症状HF患者经历的平均运动损害水平下，运动能力相对适度的增量会显著改变患者能够“负担”进行的活动。因此，超过重复测量方差且与生存优势幅度相关的改善，通常被认为具有临床重要性，并用于设计HF试验。
代表心力衰竭协作组-学术研究联盟科学专家小组的Psotka等人报告了功能性和临床试验终点。关于CPET，特别是峰值pV?O2，专家组得出结论：1）“CPET测量是既定的功能终点”；2）由于所需设备的特殊性，远程获取CPET数据不可行；3）“有意义的峰值VO2差异据报道为6%的变化或1 mL O2·kg-1·min-1，这基于CPET评估的重测变异性，而非患者能够感知到的有意义的临床改善。”最后一点强调了缺乏定义峰值pV?O2 CMWPC与感知到的HF症状相关的数据。这有几个原因。首先，传统的锚定测量，如患者总体印象严重程度和患者总体印象变化，在以峰值pV?O2变化为重点的HF试验中并未常规获取。其次，要进行症状关联的CMWPC分析，建议目标变量变化与锚定变量之间的相关系数>0.3。尽管峰值pV?O2是心肺功能的重要衡量指标，但其与QoL指标的相关性较弱。HF-Action试验是少数估算与CMWPC相关的pV?O2变化的研究之一，该CMWPC定义为KCCQ总体总结评分（OSS）5分的变化。两种测量指标变化之间的相关系数为0.31，KCCQ评分5分的变化与峰值pV?O2 2.5 mL/kg/min的变化相关，这远大于通过测量方差和与死亡率的关联所评估的6% CMWPC。相比之下，在HFpEF中，一项试验表明运动训练产生的峰值pV?O2改善更为适度，仅为0.8 mL/kg/min，但同时伴有KCCQ-OSS 5.5分的改善，这表明有氧能力与QoL之间的关联可能因HF表型而异。
