《Frontiers in Public Health》：Safety of Sabin-derived inactivated poliovirus vaccine in adult booster recipients: a systematic review and meta-analysis
摘要
背景：脊髓灰质炎在某些地区仍是公共卫生关注的问题。Sabin株来源的灭活脊髓灰质炎疫苗（sIPV）为成人加强免疫提供了一种可能更安全且更具成本效益的替代传统灭活脊髓灰质炎疫苗（cIPV）的选择。
目的：系统评价并Meta分析sIPV在成人中的安全性证据。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane和Scopus数据库，时间截至2026年1月，纳入比较sIPV与cIPV/w-IPV或安慰剂在成人中应用的随机对照试验。安全性结局包括局部和全身不良事件：疼痛、红斑、硬结、发热、头痛、不适和过敏反应。数据提取和偏倚风险评估由两名研究人员独立完成。采用RevMan 5.4中的随机效应模型进行Meta分析，报告风险比（RR）及95%置信区间（CI）。采用GRADE评估证据确定性。
结果：共纳入4项试验，涉及70–340名成人。汇总分析显示，sIPV与cIPV在任何不良事件方面均无统计学显著差异：疼痛（RR 1.57，95% CI 0.98–2.50）、红斑（RR 1.54，95% CI 0.64–3.69）、硬结（RR 0.33，95% CI 0.04–3.06）、发热（RR 0.96，95% CI 0.39–2.33）、头痛（RR 0.70，95% CI 0.21–2.37）和不适（RR 0.75，95% CI 0.17–3.27）。异质性可忽略（I2 = 0%）。总体而言，不良事件轻微、短暂，且在各疫苗间具有可比性；大多数纳入试验未报告严重不良事件（SAEs），表明其安全性良好。由于样本量小和精确性不足，证据确定性为低至极低。
结论：sIPV在成人加强免疫受种者中显示出与传统IPV相当的安全性，支持其作为脊髓灰质炎根除策略中可行的替代选择。需要进一步的大规模、长期研究来证实这些发现。
系统综述注册号：CRD420261329648。
引言
脊髓灰质炎是一种急性病毒性疾病，主要影响中枢神经系统的运动神经元，最常见于儿童期。灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）和口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的引入使得该病在全球范围内几乎被根除，但阿富汗和巴基斯坦等少数国家除外。野生型2型和3型病毒已被根除，但1型病毒仍在传播。此外，疫苗衍生脊髓灰质炎病毒也已出现，且与OPV的使用相关。这些毒株在肠道排毒期间发生突变并获得神经毒力。其他情况下，这些突变可能导致疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎，尽管传播范围有限，但主要影响密切接触者。因此，为实现完全根除脊髓灰质炎并降低OPV相关不良事件风险，重点正转向基于IPV的免疫策略。然而，鉴于IPV的生产成本相对高于OPV，开发具有成本效益的IPV替代方案势在必行。在这方面，Sabin株来源的IPV（sIPV）是一个可行选择。I/II期试验已评估了Sabin-IPV作为既往接种过疫苗的成人加强免疫的效果，但尚无系统综述或Meta分析综合其与传统IPV相比的安全性证据。因此，我们开展了这项关于sIPV在成人中安全性的系统综述和Meta分析，以填补这一空白，并为临床医生和政策制定者提供证据。
方法
本系统综述和Meta分析依据系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。方案已在国际系统综述前瞻性注册数据库（PROSPERO 2026 CRD420261329648）注册。
数据来源与检索策略
系统检索了PubMed、Embase、Cochrane和Scopus。最终检索于2026年1月15日进行。检索策略使用了自由文本关键词以及医学主题词（MeSH）。使用了多个关键词组合，如“Sabin inactivated poliovirus vaccine”、“sIPV”、“polio booster”和“adult vaccination”作为干预措施。未限制发表时间，仅纳入以英文发表的研究。未使用其他检索策略。完整检索策略见补充表1。
资格标准与研究选择
纳入试验的标准为：（1）随机对照试验（1–3期）；（2）成人受试者接受脊髓灰质炎加强疫苗；（3）比较sIPV与常规IPV/wIPV或安慰剂；（4）报告安全性结局（局部或全身不良事件）。排除标准：（1）未报告安全性结局；（2）儿童研究；（3）非随机试验、观察性研究或病例报告。使用Rayyan AI进行去重，随后手动筛选以排除不符合纳入标准的试验。两名独立评审员筛选所有标题和摘要的相关性，符合标准的试验进入全文筛选；分歧通过共识或咨询独立评审员解决。全文由一名独立评审员审查，然后由第二名独立评审员根据预先确定的纳入标准进行资格评估，进一步的分歧通过共识或咨询第三评审员解决。同时记录排除试验的原因。
数据提取与关注结局
两名独立评审员使用标准化数据提取表提取以下基线和研究特征：作者/年份、期刊、DOI、临床试验注册号和试验类型（I/II/III期）。随后提取患者人口统计学特征（样本量）、治疗方案（剂量、频率）和研究报告的主要终点。关注结局包括：疼痛、红斑、硬结、发热、不适、头痛和其他报告的不良事件，以及严重不良事件。严重不良事件（SAEs）根据国际协调理事会（ICH）指南定义为导致死亡或危及生命的事件，如住院或住院时间延长、持续或显著残疾，或任何先天性缺陷。对于所有结局，提取每个研究中每个队列经历各不良事件的参与者人数和总参与者人数，并用于Meta分析。提取的数据由另一名独立评审员核实。
偏倚风险与质量评估
使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估随机试验的偏倚风险，该工具涵盖五个领域：随机化、干预偏离、结局数据缺失、结局测量和报告结果选择。每项试验获得总体评级：“低偏倚风险”、“中等偏倚风险”、“高偏倚风险”或“存在一定担忧”。评估结果由第二名评审员审查。偏倚风险和质量评估的总结见图2。使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估证据的总体确定性和置信度，该方法基于以下方面：（1）偏倚风险，（2）不一致性，（3）间接性，（4）精确性和（5）发表偏倚。
分析
不良事件相关结局（二分类）采用风险比（RR）及95%置信区间（CI）进行分析。使用基于DerSimonian–Laird方法的随机效应模型进行Meta分析合并，以考虑研究间的异质性。定量综合在RevMan [版本5.4]中进行。异质性通过I
2统计量量化，0–25%、25–50%、50–75%和75–100%分别表示低异质性、中度异质性、显著异质性和高度异质性。对于具有三项或以上研究数据（k ≥ 3）的结局，使用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。对于少于三项研究（硬结和头痛）的结局，由于在极低k值下检验的统计不可靠，未进行Egger检验。鉴于每个结局纳入的研究总数较少，发表偏倚检验结果应谨慎解读。本研究使用已发表文献数据，无需伦理批准。
结果
研究选择
通过数据库检索初步获得605条记录。去除52条重复后，筛选553条记录。其中，根据标题和摘要筛选排除452条记录。在检索的101篇报告中，全部101篇进行了资格评估。最终，4项研究符合纳入标准，纳入本系统综述和Meta分析（图1）。
研究与患者特征
共纳入4项研究，分别在巴拿马、古巴、荷兰和俄罗斯进行。每个研究组的样本量为15至30名参与者。参与者的平均年龄范围为21 ± 2岁至37.4 ± 11.4岁。Cramer等人报告了性别分布（4/16 vs. 7/13）和Piniaeva等人（14/16 vs. 19/11），而其余研究报告未报告。Resik等人（80–100%）和Verdijk等人（73–100%）报告了基线血清阳性率，但Cramer等人和Piniaeva等人未报告。
任何疼痛
三项研究评估了sIPV组和对照组中疼痛的发生情况。汇总分析显示，sIPV的任何疼痛无统计学显著差异，总体风险比（RR）为1.57（95% CI：0.98–2.50，I
2 = 0%，p = 0.06）（图2）。
红斑
四项研究评估了sIPV组和对照组中红斑的发生情况。汇总分析显示，sIPV的红斑无统计学显著差异，总体风险比（RR）为1.54（95% CI：0.64–3.69，I
2 = 0%，p = 0.33）（图3）。
硬结
两项研究评估了sIPV组和对照组中的硬结情况。汇总分析显示，sIPV的硬结无统计学显著差异，总体风险比（RR）为0.33（95% CI：0.04–3.06，I
2 = 0%，p = 0.33）（图4）。
发热
四项研究评估了sIPV组和对照组中发热的发生情况。汇总分析显示，sIPV的发热无统计学显著差异，总体风险比（RR）为0.96（95% CI：0.39–2.33，I
2 = 0%，p = 0.92）（图5）。
头痛
两项研究评估了sIPV组和对照组中的头痛情况。汇总分析显示，sIPV的头痛无统计学显著差异，总体风险比（RR）为0.70（95% CI：0.21–2.37，I
2 = 0%，p = 0.57）（图6）。
不适
三项研究评估了sIPV组和对照组中不适的发生情况。汇总分析显示，sIPV的不适无统计学显著差异，总体风险比（RR）为0.75（95% CI：0.17–3.27，I
2 = 0%，p = 0.70）（补充图1）。
中度疼痛
三项研究评估了sIPV组和对照组中度疼痛的发生情况。汇总分析显示，sIPV的中度疼痛无统计学显著差异，总体风险比（RR）为3.28（95% CI：0.69–15.53，I
2 = 0%，p = 0.14）（补充图2）。
轻度疼痛
三项研究评估了sIPV组和对照组轻度疼痛的发生情况。汇总分析显示，sIPV的轻度疼痛无统计学显著差异，总体风险比（RR）为1.98（95% CI：0.90–4.40，I
2 = 0%，p = 0.09）（补充图3）。
严重不良事件（SAEs）
大多数纳入试验报告无严重不良事件。
敏感性分析
留一法敏感性分析显示，排除任何单一研究后结果无显著变化。所有分析均显示低异质性（I
2 = 0%），并强化了sIPV的整体安全性特征，大多数局部和全身反应与对照相当。对于中度疼痛，sIPV出现非显著增加（RR 5.00，95% CI [0.60, 41.69]；p = 0.14）（补充图4）。不适无差异（RR 1.00，95% CI [0.15, 6.81]；p = 1.00）（补充图5）。同样，发热率在组间相当（RR 1.05，95% CI [0.41, 2.65]；p = 0.92）（补充图6）。红斑在sIPV中呈现非显著升高（RR 1.62，95% CI [0.64, 4.09]；p = 0.31）（补充图7）。相比之下，任何疼痛在sIPV组中仍显著较高（RR 2.28，95% CI [1.06, 4.93]；p = 0.04）（补充图8）。
发表偏倚
通过漏斗图目视检查和Egger回归检验评估发表偏倚。由于研究数量不足（k < 3），未对硬结和头痛进行Egger检验。在可评估的结局中，观察到不适（p = 0.038）、中度疼痛（p = 0.001）和发热（p < 0.001）的截距具有统计学显著性；然而，中度疼痛和发热的极端t统计量反映了纳入研究中标准误方差接近零，而非真正的漏斗不对称，不应解释为发表偏倚的证据。未检测到任何疼痛（p = 0.788）、红斑（p = 0.922）或轻度疼痛（p = 0.527）的显著不对称。总体而言，鉴于所有结局仅由2至4项研究提供信息，Egger检验在所有方面均显不足，因此无法从这些分析中得出关于发表偏倚的明确结论（补充图9）。
质量评估
偏倚风险评估显示，三项纳入的随机对照试验在所有评估领域（D1–D5）均被评为总体低偏倚风险。相比之下，Resik等人的研究总体被评为存在一定担忧，主要源于领域2和领域4中的担忧，其余领域为低风险。总体而言，纳入的研究显示出可接受的方法学质量（图7）。
证据确定性
关于成人脊髓灰质炎疫苗安全性的证据来自每项结局2至4项研究，共70–340名参与者，提示疫苗总体耐受性良好，大多数不良事件轻微且短暂。疼痛、红斑、硬结、发热、头痛和不适等结局在不同研究中发生率各异。大多数结局的证据确定性为低至极低，主要由于置信区间宽导致的严重不精确性，以及某些情况下样本量较小。某些结局存在轻微间接性。总体而言，尽管脊髓灰质炎疫苗在成人中似乎安全，但研究数量有限降低了对这些估计精确性的信心（补充表2）。
讨论
本系统综述和Meta分析综合了比较Sabin株来源灭活脊髓灰质炎疫苗（sIPV）与传统IPV在既往免疫成人中作为加强剂量给药时的安全性的可用随机证据。在所有评估的局部和全身不良事件中，包括疼痛、红斑、硬结、发热、头痛和不适，两种疫苗平台之间未观察到统计学显著差异。总体而言，这些发现表明，sIPV在成人加强免疫受种者中的短期反应原性特征与传统IPV大致相当，同时需认识到现有证据的局限性。
局部反应原性反应缺乏显著差异在生物学上是合理的。sIPV和传统IPV均源自福尔马林灭活的脊髓灰质炎病毒抗原，因此不具有复制能力，仅限于抗原诱导的免疫反应。在既往具有IPV或OPV免疫力的成人中，加强反应主要通过记忆B细胞刺激快速回忆性体液免疫反应，不会引发显著的原发性先天炎症反应。这种免疫环境固有地限制了全身反应原性，并可能解释了不同脊髓灰质炎病毒种子株之间反应原性差异的减弱。尽管与传统IPV生产中使用的野生型脊髓灰质炎病毒株在遗传上不同，但灭活后的抗原保留似乎足以维持相似的局部炎症反应。全身反应原性无差异进一步支持了种子株来源差异不影响免疫致敏成人加强后炎症反应的假设。
值得注意的是，若干合并点估计值，例如任何疼痛（RR 1.57，95% CI 0.98–2.50）和轻度疼痛（RR 1.98，95% CI 0.90–4.40），接近统计学显著性但仍不精确。这些宽置信区间反映了事件数量有限和样本量适中，而非不同反应原性的确切证据。因此，尽管sIPV与传统IPV之间未观察到统计学显著差异，但这些发现不应被解释为等效性的证据。有限的样本量、低事件率和宽置信区间降低了合并估计的精确性，且不能排除存在临床意义的差异。因此，需要更大规模、具有足够把握度的研究来更确切地比较两种疫苗平台的安全性特征。
我们的发现与更广泛的文献一致，表明灭活脊髓灰质炎疫苗具有良好的安全性特征。广泛的上市后监测和临床试验一致表明，IPV主要与轻度、自限性局部反应和罕见的全身事件相关。针对Sabin株来源IPV在儿童和成人人群中的随机评估同样报告了可接受的耐受性，无过度安全信号。然而，先前的综合主要强调免疫原性结局或基础免疫系列。通过特别关注成人加强免疫受种者，我们的分析解决了一个独特且与政策相关的人群，在该人群中免疫致敏改变了反应原性动态，且相关数据相对有限。
这些发现在公共卫生领域的影响在全球脊髓灰质炎根除终局阶段尤为重要，此时野生脊髓灰质炎病毒材料的封存变得更加严格，生产过程的多样化具有战略重要性，其中使用Sabin株IPV相对于野生型来源的生产过程具有生物安全优势。在疫苗安全担忧日益增多的时代，这些成人加强免疫人群的相对安全性发现将特别有利，而疫苗犹豫的时代需要通过展示相对安全性来维持公众信心。
在方法学上，纳入的试验表现出较强的内部有效性，具有适当的随机化、分配隐藏、盲法和结局报告。应用随机效应模型，尽管异质性可忽略，仍提供了保守的合并估计，考虑了研究设计或人群特征的潜在潜在差异。然而，某些限制值得仔细考虑。试验总数和参与者数量有限，降低了检测罕见或迟发不良事件的能力。分析基于汇总数据，无法在患者层面探索年龄、基线免疫力、合并症或既往疫苗暴露的效应修饰。随访期较短，主要关注早期反应原性，限制了对长期安全性的推断。此外，目前尚无评估Sabin株来源IPV在成人人群中安全性的大型上市后监测研究。尽管随机对照试验在受控条件下提供高质量证据，但它们通常并非设计用于检测疫苗广泛使用后可能出现的罕见或迟发不良事件。因此，当前证据基础应谨慎解读，持续的药物警戒以及大型上市后安全性研究对于进一步表征sIPV在成人中的长期安全性特征至关重要。此外，由于可用研究很少，发表偏倚的正式评估固有地功效不足，不能排除小研究效应。
未来研究还应扩展到受控试验环境之外，包括能够检测异常副作用的大型上市后监测研究，以及能够纳入更多样化成人人群的实用性研究。个体参与者数据Meta分析可提供更精细的亚组分析和更高的统计精度。纳入免疫原性和反应原性也可揭示制造过程中的微小差异可能影响更广泛的免疫生物学效应。随着根除方法的不断演变和IPV疫苗平台多样性的增加，这一点至关重要。
局限性
本Meta分析存在若干重要局限性。纳入试验数量少（n = 4）和样本量有限（总计70–340名参与者）显著降低了检测罕见不良事件或疫苗配方间细微差异的统计功效。此外，持续较低的I
2值应谨慎解读，因为当纳入研究数量较少时，异质性估计可能不可靠。依赖汇总数据排除了按参与者特征（如年龄、性别、基线免疫力或合并症）进行效应修饰的探索。随访期短限制了对迟发或长期不良事件的评估，而某些试验中人口统计学报告不完整引入了潜在的未评估异质性。证据确定性评为低至极低，由严重不精确性和小样本量驱动，限制了对sIPV与传统IPV安全性特征绝对等效性的结论。最后，仅有四项研究，不能自信地排除发表偏倚和小研究效应。
结论
总之，来自四项随机对照试验的现有证据表明，Sabin株来源灭活脊髓灰质炎疫苗（sIPV）在既往免疫成人中作为加强剂量给药时总体耐受性良好，与传统IPV相比，所评估的局部或全身不良事件无统计学显著差异。然而，由于研究数量有限、样本量小以及合并估计不精确，大多数结局的证据确定性为低至极低。因此，这些发现应谨慎解读，不应视为等效安全性特征的确凿证据。需要额外的大型、设计良好的临床试验和上市后安全性研究来进一步确立sIPV在成人人群中的长期安全性。
