产前母体感染促进母体微嵌合细胞改变雄性后代感染风险

《Frontiers in Immunology》：Prenatal maternal infection promotes maternal microchimeric cells to alter infection risk in male offspring

　　

垂直传递的母体细胞或母体微嵌合细胞（maternal microchimeric cells，MMCs）定植于胎儿体内并在后代中长期存留。感染引起的母体免疫状态改变如何影响MMCs及其在后代中的功能，目前尚不明确。在此，研究人员发现妊娠相关的短暂母体感染可改变MMCs，从而差异化地调节后代免疫。在曾感染假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）的母鼠所生雄性后代中，MMCs赋予促炎性17型T效应表型，进而增强对无关沙门氏菌（Salmonella）感染的保护性免疫。因此，妊娠期微生物暴露所印迹的获得性母体细胞对后代免疫产生抗原非依赖性和性别差异性的效应，并有望被靶向用于在脆弱的生命早期为婴儿提供免疫益处。

产前母体感染通过母体微嵌合细胞改变雄性后代感染风险——论文解读

一、研究背景与科学问题

母体细胞在妊娠期经胎盘转移至胎儿并长期存在于后代体内，这些细胞被称为母体微嵌合细胞（maternal microchimeric cells，MMCs）。既往研究表明MMCs参与组织修复、免疫调节及自身免疫易感等多种病理生理过程，但感染引起的母体免疫状态改变对MMCs功能的影响尚缺乏认识。妊娠期感染本身可对胎儿产生性别差异性影响，例如母体免疫激活可导致雄性后代行为异常，但MMCs是否介导此类性别差异效应尚属未知。本研究利用低致病性的假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）减毒突变株（yopM）感染孕鼠，模拟人类妊娠期常见的轻度自限性感染，探究母体感染对后代MMCs数量、表型及免疫调节功能的影响。

二、研究方法概述

研究人员将表达Dendra绿色荧光蛋白的PhAM^excised雌鼠（C57BL/6背景，DendraHET）与Balb/c雄鼠交配，获得Dendra^WT后代，于胚胎期7.5天（E7.5）经口感染yopM菌株。利用流式细胞术分析胚胎卵黄囊（yolk sac，YS）、胎肝（fetal liver，FL）及出生后脾脏中Dendra-g⁺母体来源细胞。通过MACS分选母体脾脏CD11b⁺与CD11b^neg细胞并经尾静脉注射至孕鼠，实施细胞过继转移实验。在新生小鼠注射Mac-1-SAP（saporin偶联抗CD11b抗体）以耗竭CD11b⁺细胞。以鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium SL1344）感染后代，记录存活率、体重变化并测定脾脏细菌载量。小鼠品系均来源于Jackson Laboratory，所有动物实验方案经马萨诸塞总医院IACUC批准。

三、研究结果

1. 妊娠相关母体感染增加后代MMCs

在E14.5胚胎YS和FL中，感染母鼠（mI）胎儿的MMCs频率和绝对数显著高于对照母鼠（mC），且增加的MMCs主要为CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C⁺髓系细胞，表型类似于粒细胞性髓源性抑制细胞（granulocytic myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）。出生后（PND0–3）脾脏中同样观察到mI后代MMCs频率和数量升高。

2. 先前感染母鼠的雄性后代MMCs持续增加

在4–6周龄成年后代中，mI雄性脾脏MMCs频率和数量显著高于mC雄性，而雌性无差异，双因素方差分析证实性别与母体感染存在显著交互作用。提示出生后机制可能强化MMCs维持的性别差异。

3. 先前感染母鼠的雄性后代MMCs增加与脾脏RORγt⁺ T细胞增加相关

mI雄性后代脾脏中RORγt⁺CD4⁺ T（Th17）细胞及RORγt⁺FOXP3⁺ Treg（Tr17）细胞比例升高，且与MMCs频率呈正相关。过继转移实验表明，来自mI母鼠的CD11b⁺细胞（而非CD11b^neg细胞）是诱导后代脾脏17型T细胞应答的充分条件。

4. 母体感染增强雄性后代对鼠伤寒沙门氏菌的抵抗力

以鼠伤寒沙门氏菌感染PND25–30后代，mI雄性后代存活率显著优于mC雄性（p<0.03），体重下降幅度更小，脾脏细菌载量呈小幅度但统计学显著降低。mI雄性后代脾脏Tr17和Th17细胞显著升高，Treg细胞无变化。

5. 耗竭CD11b⁺ MMCs改变Th17稳态和感染易感性

新生期注射Mac-1-SAP后，CD11b⁺ MMCs在PND5和PND21均显著减少，而内源性CD11b⁺细胞在PND21恢复至正常水平。CD11b⁺ MMCs耗竭伴随脾脏Tr17和Th17细胞显著下降。后续沙门氏菌感染中，Mac-1-SAP处理组雄性体重下降更为显著，但脾脏细菌载量与对照组无显著差异，提示MMCs可能通过调节疾病耐受性而非直接促进病原体清除发挥保护作用。

四、讨论与结论

本研究表明，妊娠期短暂感染导致MMCs在雄性后代中