综述：内分泌抵抗型激素受体阳性乳腺癌中脂质代谢重编程驱动的免疫逃逸：抗原呈递缺陷与T细胞功能障碍

《Frontiers in Immunology》：Immune evasion driven by lipid metabolic reprogramming in endocrine-resistant HR+ breast cancer: antigen presentation defects and T-cell dysfunction

　　

内分泌治疗改善了激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的预后。然而，获得性耐药仍然是复发和进展的主要原因，且该亚型对免疫治疗的反应有限，这凸显了更好地理解免疫逃逸潜在机制的必要性。近期研究表明，除了免疫抑制性微环境外，抗原加工和呈递过程的改变也可能促成免疫逃逸，尽管目前仍缺乏对这些机制的系统性整合。脂质代谢重编程作为肿瘤代谢重塑的一个关键特征，在内分泌抵抗型HR+乳腺癌中支持肿瘤细胞存活和适应性进化，并可能通过多层次机制调节抗肿瘤免疫应答。在肿瘤细胞水平，增强的脂肪酸氧化、增加的脂质合成以及改变的胆固醇代谢可能通过影响抗原呈递相关过程（包括主要组织相容性复合体I类（MHC-I）相关通路）来影响肿瘤的免疫可见性。在免疫微环境内，脂质积累可能导致树突状细胞（DCs）功能障碍，并促进肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制表型极化，从而损害抗原呈递。因此，持续且低效的抗原刺激可能促进T细胞功能障碍和耗竭。本文系统整合了脂质代谢在抗原呈递和T细胞调控中的作用，并提出“脂质代谢-抗原呈递-T细胞功能”这一功能障碍性多层次机制轴，为理解与内分泌抵抗相关的免疫逃逸以及制定联合治疗策略提供了理论基础。

2 脂质代谢重编程作为内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌的代谢基础

脂质代谢涉及脂肪酸、甘油三酯、胆固醇和磷脂等脂质物质的合成、降解、转运、利用和储存等生化过程，在能量供应、膜结构维持、信号转导、激素合成和代谢稳态中发挥重要作用。代谢重编程是区分肿瘤细胞与正常细胞的重要生物学特征之一。在缺氧、营养剥夺、炎症及致癌信号激活等肿瘤微环境压力下，肿瘤细胞可调整其代谢模式以满足生存和增殖需求。脂质代谢重编程与肿瘤发展密切相关：一方面，肿瘤发生可破坏正常脂质代谢稳态，使肿瘤细胞获得独特的脂质代谢特征；另一方面，脂质代谢重编程可通过提供能量底物和生物合成前体、生成促肿瘤代谢物以及塑造免疫抑制微环境来促进肿瘤进展和免疫逃逸。在机制层面，肿瘤细胞可协同增强脂肪酸从头合成和脂肪酸氧化（FAO），同时重塑胆固醇生物合成通路，从而建立以能量供应、膜结构维持和信号转导调节为核心的脂质代谢适应网络。肿瘤细胞可能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号通路，进而激活下游固醇调节元件结合蛋白（SREBPs），上调脂质合成相关基因（包括ACLY、ACC和FASN），最终增强从头脂肪生成。此外，肿瘤细胞可通过上调脂肪酸转位酶CD36和脂肪酸结合蛋白（FABPs）增强外源性脂肪酸摄取，以补偿内源性合成不足。在乳腺癌中，脂质代谢异常与内分泌抵抗相关，多项研究报道内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌细胞中脂质代谢谱改变，如他莫昔芬耐药细胞中胆固醇代谢改变和脂滴积累，以及耐药细胞中FASN活性增加、从头脂肪生成增强和甘油三酯水平升高。

3 脂质代谢依赖的适应状态维持治疗抵抗性残留细胞的存活

内分泌治疗虽可抑制HR阳性乳腺癌细胞增殖，但很少实现完全根除。治疗后的持续残留病灶被认为是晚期复发和获得性耐药的重要细胞基础。残留细胞更可能代表持续治疗压力下形成的适应性细胞状态，而非仅因治疗不彻底而留下的惰性细胞群。这些残留细胞常表现出增强的干样特性和表型可塑性，能够在休眠、再激活和侵袭状态之间转换。在此状态下，内分泌治疗耐受的乳腺癌细胞对氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖性增加。脂质代谢重编程，特别是FAO-OXPHOS代谢轴的调控，是维持这种适应状态的重要代谢机制。多组学研究显示，内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌中AMPK-FAO-OXPHOS通路被激活，靶向肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）或抑制FAO可恢复内分泌敏感性并抑制耐药细胞生长。不同上游信号通路（如JNK/c-Jun-CPT1A-FAO、AMPK-ERRα/PGC-1β-MCAD/CPT1、FDXR-CPT1A-FAO和PPARα-CPT1）可能汇聚于FAO调控。此外，磷脂重塑、甘油三酯积累、脂滴形成增加以及ZMIZ1乳酰化介导的胆固醇摄取增强等脂质代谢网络的多层重塑也可能参与维持残留细胞状态。

4 脂质代谢重编程重塑抗原呈递和肿瘤免疫可见性

脂质代谢重编程是内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌的重要生物学特征，并日益被认为影响免疫相关表型。从头脂肪酸合成通路常被激活，关键酶如FASN上调。FAO通路激活使耐药细胞通过β-氧化将脂肪酸降解为乙酰辅酶A，同时生成还原当量（NADH和FADH2），支持线粒体三磷酸腺苷（ATP）产生。胆固醇作为多种信号分子合成的前体，参与调节雌激素受体活性和相关致癌信号通路。脂质代谢重编程可能参与抗原呈递调节并潜在地降低HR⁺乳腺癌的肿瘤免疫可见性。既往研究显示ER信号与MHC-I表达呈负相关，HR⁺/管腔型乳腺癌的HLA-I水平通常低于基底样亚型。在内分泌治疗或雌激素剥夺条件下，抗原呈递相关分子如β2-微球蛋白（B2M）表达下调。膜运输调节因子MAL2可促进肽-loaded MHC-I复合物的内吞和溶酶体降解，降低MHC-I表面可用性。脂质代谢异常可能通过多种机制影响MHC-I相关过程：MHC-I分布于富含胆固醇的脂筏或特定膜微结构域，其内吞对胆固醇水平敏感，膜脂质组成改变可能影响MHC-I的膜定位、运输效率和表面呈递；增加的脂质过氧化可能破坏内质网等膜性细胞器的结构完整性并诱导内质网应激反应，干扰MHC分子折叠、组装和抗原肽加载；雌激素受体相关的转录调控网络（如LCOR轴）与抗原呈递程序相关。

5 脂质代谢重编程损害肿瘤微环境中的抗原呈递

内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌细胞可通过上调从头脂肪酸合成、FAO、胆固醇代谢和脂滴积累等通路获得代谢适应。同时，肿瘤微环境中异常的脂质积累可能干扰抗原呈递过程，包括损害树突状细胞（DCs）的抗原摄取和调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化。DCs作为启动抗肿瘤适应性免疫的关键抗原呈递细胞，其功能障碍可能是脂质代谢异常影响抗原呈递能力的机制之一。在代谢活跃、脂质丰富的肿瘤微环境中，脂滴和氧化脂质积累、脂质过氧化产物水平增加可能共同增强DCs中的甘油三酯合成，导致细胞内脂质积累，这与抗原加工和交叉呈递能力受损相关。肿瘤来源脂质可上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达，激活FAO，形成代谢异常的DCs，削弱其交叉呈递能力。氧化脂质可与热休克蛋白70（HSP70）共价相互作用，干扰肽-MHC加载和运输过程，抑制交叉呈递。在HR⁺乳腺癌的肿瘤微环境中，FABPs、脂蛋白脂肪酶（LPL）等脂质转运蛋白表达上调可能促进TAMs向M2样免疫抑制表型极化。M2样TAMs分泌转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子并表达免疫检查点分子，抑制CD4⁺和CD8⁺ T细胞功能，且表现出抗原呈递能力降低和MHC-II表达减少。

6 脂质代谢重编程与持续免疫功能障碍促进T细胞耗竭

抗原呈递受损和免疫刺激信号不足可能限制肿瘤特异性CD8⁺ T细胞接受持续有效的抗原刺激，导致进行性功能损害和最终耗竭。在内分泌抵抗型HR阳性乳腺癌中，MHC-I表达降低、树突状细胞交叉呈递受损以及肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制表型极化可能共同导致CD8⁺ T细胞接受次优和间歇性抗原刺激，同时增强抑制性信号，创造有利于T细胞耗竭发展的微环境。调节性T细胞（Tregs）通过“共刺激信号耗竭”进一步强化缺陷性免疫启动。在脂质丰富的肿瘤微环境中，Tregs通过CD36等脂质转运体增强外源性脂质利用，PPAR信号和FAO程序维持Foxp3稳定性和抑制功能。Tregs通过CTLA-4依赖性机制减少抗原呈递细胞（APCs）上CD80/CD86共刺激分子的可用性，损害树突状细胞成熟和IL-12分泌，降低HLA-DR、CD40、CD80、CD86和CD83等抗原呈递和共刺激分子表达。在抗原呈递和共刺激信号持续受损下，CD8⁺ T细胞可能逐渐走向耗竭轨迹。单细胞和空间组学研究揭示了管腔型乳腺癌中PD-1高表达耗竭样CD8⁺ T细胞亚群。慢性暴露于不足或持续的抗原刺激可诱导早期效应器功能障碍和表观遗传重塑，促进p16上调，抑制mTOR相关代谢程序，损害糖酵解和氧化磷酸化，加速终末耗竭发展。异常脂质代谢可直接影响T细胞内在代谢适应度、信号活动和功能维持。PD-1信号可通过抑制PLPP1表达破坏脂质稳态，导致脂质过氧化增加和铁死亡易感性增加。T细胞中乙酰辅酶A羧化酶活性增加与异常脂质储存和脂滴积累相关。调节T细胞内胆固醇代谢可调节T细胞信号和效应功能，抑制胆固醇酯化酶ACAT1可增加质膜胆固醇含量，促进T细胞受体（TCR）聚集和下游信号转导，增强CD8⁺ T细胞的效应功能和增殖能力。

7 脂质代谢重编程介导的免疫清除损害：涉及抗原呈递缺陷和T细胞功能障碍的机制轴

脂质代谢重编程可能在HR⁺乳腺癌的内分泌抵抗和免疫逃逸中发挥跨水平调节作用。脂质代谢异常可能通过损害抗原呈递效率降低肿瘤免疫可见性，改变免疫识别阈值，限制抗肿瘤应答的有效启动。同时，这种代谢环境可能进一步增强免疫抑制信号强度，抑制有效的T细胞激活并限制其功能扩增。因此，脂质代谢重编程可能有助于构建一个以肿瘤免疫可见性降低、免疫启动受损和T细胞激活受损为特征的动态免疫抑制网络，最终在系统水平削弱抗肿瘤免疫应答。该框架表明脂质代谢不仅是肿瘤代谢适应的结果，也可能代表驱动内分泌抵抗相关免疫逃逸的重要上游调节因素之一。

8 靶向脂质代谢重编程的治疗策略和临床意义

针对内分泌抵抗型HR⁺乳腺癌的治疗策略需超越单纯的ER信号抑制，转向同时考虑代谢调节、免疫恢复和内分泌反应性的综合方法。FASN、CPT1A介导的FAO和胆固醇-甲羟戊酸通路参与HR⁺乳腺癌的内分泌治疗抵抗并可能影响免疫抑制表型。FASN作为脂肪酸合成的关键限速酶，与MHC-I相关分子下调、PD-L1适应性上调和细胞毒性免疫应答受损相关，抑制FASN可降低肿瘤细胞对T细胞介导杀伤的抵抗并可能增强对抗PD-1治疗的敏感性。CPT1A介导的FAO与降低肿瘤细胞对免疫介导细胞毒性的易感性相关。他汀类药物可能通过下调PD-L1表达和增强CD8⁺ T细胞功能等机制降低复发风险。从免疫治疗角度看，HR⁺/HER2^-乳腺癌对PD-1/PD-L1阻断通常反应有限，可能与肿瘤免疫可见性相对较低、髓系细胞主导的免疫抑制微环境和抗原呈递不足相关。增强抗原呈递或DC重建的策略可能提供重要的补充价值，如HER2靶向1型DC疫苗、瘤内注射cDC1和抗原特异性DC疫苗，STING通路激活有助于cDC1成熟和初始CD8⁺ T细胞激活。联合治疗策略需超越单一ER信号抑制，转向整合代谢、免疫和内分泌调节的多轴方法。将代谢干预与免疫治疗（如PD-1/PD-L1阻断）相结合可能提供增强T细胞细胞毒功能的机会。一个生物学上合理的策略可能涉及靶向脂质代谢重编程以破坏维持内分泌抵抗的代谢适应，同时增强抗原呈递并提高肿瘤免疫可见性。生物标志物指导的患者选择面临重大挑战，候选生物标志物包括FASN表达、CPT1A/FAO相关代谢特征、胆固醇-甲羟戊酸通路激活和脂滴积累，这些代谢表型可能因分子亚型、获得性耐药机制和既往治疗暴露而异。整合脂质代谢特征与免疫相关参数（包括抗原呈递能力、PD-L1表达和T细胞浸润）可能为精准患者选择和代谢-免疫联合治疗的合理设计提供更稳健的框架。

9 结论

总体而言，脂质代谢重编程代表了HR⁺乳腺癌内分泌抵抗与免疫逃逸之间的重要联系。通过影响肿瘤免疫可见性、抗原呈递系统和免疫细胞功能状态，它可能促成代谢相关免疫抑制网络的形成，导致T细胞激活受损和耗竭。然而，脂质代谢、抗原呈递异常和T细胞功能障碍之间的因果关系和动态机制仍有待进一步阐明。未来整合多组学和空间分辨技术的研究可能有助于识别关键调控节点，并评估脂质靶向策略联合免疫治疗和内分泌治疗以克服抵抗和改善疗效的潜力。