《Frontiers in Immunology》：Overall survival with immune checkpoint inhibitors across treatment settings and clinical and PD-L1-defined subgroups in advanced esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized trials
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引言： 旨在量化含免疫检查点抑制剂（ICI）方案在不同治疗线中的总生存期（OS）效应，并评估临床特征或PD-L1定义是否改变晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中的相对治疗获益。
方法： 检索PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（CENTR
引言： 旨在量化含免疫检查点抑制剂（ICI）方案在不同治疗线中的总生存期（OS）效应，并评估临床特征或PD-L1定义是否改变晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中的相对治疗获益。
方法： 检索PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）及Web of Science，时间自建库至2026年8月1日。两名研究人员独立筛选记录、评估全文、提取数据并评价偏倚风险。报告被关联至其母随机试验家族。一线单检查点阻断联合化疗及后线检查点单药治疗分别采用REML随机效应模型及改良Hartung-Knapp推断进行合并分析。治疗效应修饰通过试验内风险比比值（RHRs）进行量化。21项具有至少两个独立试验家族的交互作用进入Holm校正；Bonferroni校正作为敏感性分析。
结果： 共识别14个独立随机试验家族，由31篇报告代表。主要总生存期分析纳入7项一线试验（N = 4,151；合并HR 0.70，95% CI 0.64–0.77；P < 0.001；I2 = 0%）及5项后线试验（N = 1,970；合并HR 0.74，95% CI 0.64–0.85；P = 0.004；I2 = 0%）。在30项事后线特异性交互假设中，28项具有至少一个符合条件的试验家族对比：21项达到k ≥ 2合并阈值并纳入多重性校正分析，7项为单试验描述性对比，2项无符合条件的估计值。经Holm校正后，21项合并交互作用均无统计学显著性；所有Holm及Bonferroni校正后P值均为1.000。最小未校正P值为一线CPS ≥ 1对比< 1的0.092。
讨论： 含ICI方案在一线及后线治疗中均改善了总生存期，但汇总的试验内交互作用分析未能识别可靠的临床或PD-L1定义的治疗效应修饰因素。亚组报告稀疏及以亚洲为主的证据基础限制了这些发现的精确性和外推性。
系统综述注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识号CRD42024551725。
1 引言
食管癌仍是癌症死亡的主要原因，食管鳞状细胞癌（ESCC）在高发地区占大多数病例。既往不可切除局部晚期、复发或转移性疾病患者接受细胞毒性化疗的生存期有限。靶向程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点阻断已改变一线联合治疗及后线单药治疗中的系统性治疗格局。既往多项荟萃分析已确认总生存期获益并探索临床或PD-L1定义亚组。然而，早期综合研究在合并治疗线或策略、以出版物而非随机患者队列计数、合并不等价PD-L1评分系统、从单独亚组内的显著性推断交互作用，或未控制族系多重性等方面存在差异。这些选择可能造成表面上的亚组差异而无真实治疗效应修饰的证据。与既往综述相比，检索截至2026年8月1日纳入了额外的随机试验家族及长期、区域、校正和生物标志物报告。扩展检索允许进行治疗线和评分系统特异性的试验内风险比比值（RHR）分析，防止试验更新中患者的重复使用，并支持族系多重性控制。因此，研究在随机试验家族水平综合证据，区分一线与后线治疗领域，保留PD-L1检测和评分定义，并使用试验内RHR量化效应修饰。目标是区分描述性亚组特异性效应与统计学支持的预测性修饰，同时考虑稀疏证据和多重检验。
2 材料与方法
2.1 方案与报告
综述依据PRISMA 2020报告。方案记录于2024年5月28日首次提交至国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO），并于2024年6月8日注册（CRD42024551725）。注册记录描述截至2024年6月5日的数据库检索；注册发生在这些检索之后。本综述检索至2026年8月1日。个体临床和PD-L1亚组交互作用假设、30项事后假设及21项合并比较的多重性调整未在PROSPERO中预先规定，是在事后再分析中开发，因此属于探索性。试验家族/报告关联及治疗线分离亦为事后方法学改进。
2.2 信息来源与检索
检索PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库及Web of Science，时间自建库至2026年8月1日。两名研究人员（B.W.和X.H.）独立筛选标题和摘要，随后独立评估可能符合条件的全文报告。分歧通过共识解决，未解决案例由第三名研究人员（Z.S.）裁定。符合条件的主要、随访、生物标志物、区域及校正报告被关联至母随机试验家族，不增加试验数量。
2.3 纳入标准
纳入针对不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC成人患者的随机对照试验，比较含免疫检查点抑制剂（ICI）方案与化疗对照，并报告总体或符合条件亚组人群的总生存期（OS）风险比（HR）。混合组织学试验仅在明确报告ESCC或鳞状细胞特异性估计值时纳入。更新、生物标志物、区域及校正报告作为信息来源，但不作为额外独立试验。非随机研究、单臂队列、无结局数据的方案及无符合条件对照对比的报告被排除。不可切除局部晚期疾病指不适合根治性手术或根治性放化疗的疾病；复发疾病指既往根治性治疗后复发；转移性疾病指远处播散。这些状态仅在晚期系统性治疗合格性伞形概念下分组，不假设临床等价；疾病范围在报告时作为明确亚组因素保留。
2.4 试验家族关联与数据提取
独立单位是随机试验家族而非出版物。31篇符合条件报告关联至14个家族。每个家族对模型贡献不超过一个兼容估计值；嵌套区域人群不与其全球队列并列，校正或更新不增加试验计数。当报告在数据截止、人群范围或检测定义上存在差异时，根据综合前指定的提取层级选择报告和对比。两名研究人员独立提取试验注册、分期、治疗线和策略、随机及ESCC特异性样本量、数据截止、随访、分析人群、OS HR及95%置信区间（CI）、亚组定义、亚组规模、PD-L1检测、克隆、评分系统、截止值及分析角色。PD-L1联合阳性评分（CPS）、肿瘤细胞/肿瘤比例评分（TPS）、肿瘤区域阳性（TAP）、vCPS及研究特异性算法被分开保留。ATTRACTION-3明确未报告数值性体重/体质指数（BMI）亚组HR；未进行插补。
2.5 偏倚风险
两名研究人员使用Cochrane偏倚风险2工具（RoB 2）框架在随机试验家族水平独立评估总生存期的偏倚风险：随机化过程、干预偏离、结局数据缺失、结局测量、报告结果选择及总体判断。考虑家族可用的所有关联报告、校正、方案、统计分析计划及补充附录，但每个家族在主展示中仅出现一次。
2.6 统计分析
总生存期在对数HR尺度上分析，HR值低于1有利于含ICI方案。一线单PD-1/PD-L1阻断联合化疗对比化疗，以及二线或后线单药PD-1阻断对比研究者选择化疗分别综合。ASTRUM-007仅纳入PD-L1 CPS ≥ 1患者，从主要一线全人群OS模型及主要全人群临床交互家族中排除；保留在明确标注的富集及CPS ≥ 1条件敏感性分析中。CheckMate 648纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及SKYSCRAPER-08替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗联合化疗作为独立策略分析。共享的CheckMate 648化疗对照不重复计数。治疗效应修饰评估为试验内RHR，定义为分子类别HR除以互补分母类别HR。log(RHR)的主要方差为SE?2 + SE?2，假设零协方差；敏感性分析使用相关系数ρ = ?0.25、0和+0.25。RHR低于1表示分子类别中ICI相对获益更大。一个亚组而非其互补亚组中的统计学显著性不被解释为交互作用证据。类别特异性亚组HR合并仅限于报告相关对比两个互补分层的试验家族。所有合并HR和RHR模型使用逆方差随机效应、限制最大似然（REML）估计及改良Hartung–Knapp推断，并采用ad hoc保护q* = max(1, q)，使Hartung–Knapp方差乘数不低于常规逆方差值。模型选择不基于Q、I2或异质性p值。定量合并至少需要两个独立试验家族。仅一个家族可用的对比以描述性方式报告而不进行荟萃分析；k = 2模型被视为非常稀疏，k = 3–4模型被视为稀疏。每个合并模型报告Cochran’s Q及其p值；预测区间仅对至少五个独立试验家族的模型报告。常规REML-Wald、未改良Hartung–Knapp、Paule–Mandel及等效应分析作为敏感性分析。森林图标记分配恒定大小而非按样本量、精度或模型权重缩放；合并估计以菱形显示，超出绘图范围的置信区间以箭头指示。在检查合并交互结果前，定义了30项事后线特异性假设。28项具有至少一个符合条件的试验家族对比：21项达到k ≥ 2合并阈值并纳入多重性校正集（16项临床全人群模型和5项具有兼容评分系统和截止值的PD-L1模型），七项作为单试验描述性对比报告，两项不可用。跨21项合并交互的Holm校正是主要的；跨同一集合的Bonferroni校正是保守敏感性分析。替代PD-L1截止值和富集定义单独分析，不纳入该校正集。还使用每家族一个总体OS估计值在探索性单变量随机效应元回归中检查治疗线。这种生态学比较不进行因果解释，因为治疗线与治疗策略混杂。敏感性分析变化亚组定义、富集人群、统计方法、协方差假设及省略单个试验。由于每个因子特异性领域包含少于10项独立试验，未进行漏斗图及小研究效应回归检验。分析使用R 4.4.0和metafor 5.0-1。
3 结果
3.1 研究选择、报告关联及试验特征
检索识别1,409条记录（PubMed 322条；Cochrane Library 228条；Web of Science 412条；Embase 447条）。去除358条重复后，筛选1,051条记录，排除835条。所有216篇寻求获取的报告均获得并评估合格性。其中185篇被排除：22篇人群不合格，48篇干预不合格，56篇为非随机研究，59篇为重复出版物或无额外合格ESCC特异性OS数据的次要报告。纳入代表14个独立随机试验家族的31篇报告。九个试验家族评估一线治疗，五个评估二线或后线治疗。12个家族进入主要单检查点总体OS模型；ASTRUM-007保留为CPS ≥ 1富集敏感性试验，而CheckMate 648纳武利尤单抗–伊匹木单抗和SKYSCRAPER-08保留为独立策略证据。
3.2 偏倚风险
对所有14个试验家族评估偏倚风险。总体判断为八项低风险、五项存在一定担忧、一项高风险。ASTRUM-007被判定为高风险，因为183名对照分配参与者中有15名因研究药物分发错误接受了斯鲁利单抗，这是对预期干预的不平衡偏离，可能稀释总生存期对比。
3.3 按治疗设置的总生存期
在一线单检查点阻断联合化疗中，合并总生存期风险比（HR；值<1有利于含ICI方案）为0.70（95% CI = 0.64–0.77；p < 0.001；τ2 = 0；I2 = 0%），涵盖七个试验家族和4,151名参与者。在二线或后线检查点单药治疗中，合并HR为0.74（95% CI = 0.64–0.85；p = 0.004；τ2 = 0；I2 = 0%），涵盖五个家族和1,970名参与者。尽管估计的试验间方差为零，但试验数量少限制了排除临床相关异质性的能力。
3.4 临床治疗效应修饰
16项临床全人群RHR模型可估计：九项一线和七项后线对比。ASTRUM-007从该主要临床交互分析集中排除；其六项已发表临床RHR仅保留在CPS ≥ 1条件敏感性分析中。经Holm校正后，16项临床交互均无统计学显著性。未观察到转移负荷的治疗效应修饰证据。一线RHR为0.800（95% CI = 0.053–12.109；k = 2；原始p值 = 0.486），后线RHR为0.841（95% CI = 0.110–6.402；k = 2；原始p值 = 0.474）；两者Holm校正后p值均为1.000。两项估计均非常稀疏且置信区间极宽。早期名义p = 0.03的发现基于仅ESCORT-1st和ESCORT跨治疗线合并的亚组特异性HR的固定效应比较。在修订分析中，加入CheckMate 648和ATTRACTION-3的合格配对估计并使用REML随机效应模型及改良Hartung–Knapp推断分别分析一线和后线试验内RHR后，名义关联不再存在。试验家族去重未移除贡献试验家族，ASTRUM-007未报告符合条件的转移负荷对比。多重性调整不是名义显著性丧失的原因，因为两个修订后的线特异性原始p值已不显著。
3.5 PD-L1定义亚组效应及交互作用
互补PD-L1亚组HR及五项基于兼容生物标志物定义的线特异性RHR已展示。最小未校正交互p值见于一线CPS ≥ 1对比< 1（RHR = 0.671，95% CI = 0.399–1.128；k = 4；原始p值 = 0.0922），但其Holm和Bonferroni校正后p值均为1.000。后线CPS ≥ 1对比< 1及两项TAP对比各仅来自单个试验；这些估计以描述性方式报告，既不合并也不纳入21项多重性校正比较。在所有21项可估计交互中，每项Holm和Bonferroni校正后p值均为1.000。基于CPS、肿瘤细胞/TPS、TAP或研究特异性评分的结果不视为可互换。
3.6 描述性临床亚组特异性效应
一线和后线类别特异性HR已展示。大多数点估计有利于含ICI方案，但若干估计因少数试验报告两个互补类别而不精确。这些类别特异性合并是描述性的，不用于从亚组内统计学显著性差异推断预测效应；正式交互推断由图4提供。
3.7 敏感性和探索性分析
跨线综合仅为描述性，产生HR为0.71（95% CI = 0.67–0.76；12个家族；N = 6,121；I2 = 0%）。将CPS ≥ 1富集的ASTRUM-007加入一线敏感性分析产生HR为0.70（95% CI = 0.64–0.76；八个家族），与主要一线估计一致。独立策略估计为CheckMate 648纳武利尤单抗–伊匹木单抗的HR 0.77（95% CI = 0.65–0.92）和SKYSCRAPER-08的HR 0.70（95% CI = 0.55–0.88）；两者均未合并入单检查点领域。生态学后线对比一线平均HR比为1.049（95% CI = 0.911–1.208；p = 0.465），不能解释为随机比较。变化模型、协方差假设、亚组定义、富集人群、可用估计及省略单个试验的敏感性分析未提供多重性校正的治疗效应修饰证据。所有因子特异性领域可用独立试验家族少于10项，因此未进行漏斗图不对称性和回归检验。选择性未报告和小研究效应因此无法排除。
4 讨论
含ICI方案在一线联合及后线单药治疗中均改善了总生存期。在试验内RHR估计和族系多重性控制后，基于兼容评分定义的常规临床或PD-L1对比均未显示可靠效应修饰。这并不证明每个患者效应相同；而是表明可用汇总亚组证据不足以确立差异获益。既往荟萃分析评估了总体疗效、低PD-L1亚组或临床亚组模式。更新检索添加了这些综述中未统一代表的随机试验家族及长期、区域、校正和生物标志物报告。本综述将31篇报告关联至14个试验家族，避免更新和区域报告中的重复计数，分离治疗线和策略，保留PD-L1评分系统和截止值，使用正式试验内交互对比，并控制21项合并模型的多重性。一线CPS ≥ 1交互具有最小原始p值，但其改良Hartung–Knapp CI跨越1，多重性校正结果为零。转移器官估计仅基于每治疗线两个试验家族且CI极宽，不提供有限或寡转移疾病患者获益较少的证据，不应据此选择或放弃含ICI方案。治疗决策仍锚定于合格试验人群、治疗设置、获批方案、检测特异性适应症、合并症、毒性考虑及患者偏好。PD-L1解读需特别谨慎。CPS纳入肿瘤和免疫细胞，而肿瘤细胞/TPS评分纳入肿瘤细胞，TAP使用不同的基于面积的构建。截止值在报告及报告版本或数据截止间亦存在差异。将这些定义合并为单一高对比低生物标志物将产生临床模糊的估计目标；因此即使降低k也保留评分特异性模型。综述限于随机证据，将报告关联至试验家族，使用混合组织学试验的ESCC特异性估计，分离治疗线和策略领域，并应用一致的REML随机效应模型、改良Hartung–Knapp推断、试验内RHR交互检验、多重性校正及稀疏证据的明确报告。局限性包括使用已发表汇总而非个体患者数据；亚组报告不完整且可能选择性；许多交互k小且功效低；试验内协方差未知；PD-L1检测和截止值异质；事后亚组分析；以及治疗线与方案混杂的生态学混淆。证据基础以亚洲为主，限制了对代表性不足的非亚洲人群的推断。尽管不可切除局部晚期、复发和转移性疾病在晚期系统性治疗合格性伞形概念下分组，其预后和治疗史不同，可能贡献残余临床异质性。总体模型中I2 = 0%不证明临床同质性。ATTRACTION-3无数值体重/BMI亚组HR且未插补。
5 结论
在随机ESCC试验家族中，含ICI方案在一线联合及后线单药治疗中均改善了总生存期。试验内RHR分析、改良Hartung–Knapp推断及Holm/Bonferroni校正未识别可重复的临床或PD-L1定义治疗效应修饰因素。这些探索性汇总亚组发现不应用于选择或放弃含ICI方案，包括有限或寡转移疾病患者，尤其是在报告稀疏及非亚洲代表性有限的情况下。
