综述：党参多糖：结构特征、构效关系、生物活性及潜在应用

《Frontiers in Chemistry》：Codonopsis pilosula polysaccharides: structural characteristics, structure–activity relationships, biological activities, and potential applications

　　

党参（Codonopsis pilosula）为桔梗科（Campanulaceae）药用植物，是传统中药中经典的补气药。对其活性药理学基础的研究已持续数十年。作为关键活性成分，党参多糖（Codonopsis pilosula polysaccharides, CPPs）表现出强效生物活性，包括免疫调节、抗氧化、抗炎和抗肿瘤作用。迄今为止，已从党参根部报道了约42个均一多糖组分，其结构表征程度因所采用的分析策略而异。这些CPP组分在分子量、单糖组成、糖苷键连接方式、分支结构及高级构象方面表现出相当大的结构多样性。越来越多的证据表明，这些结构特征有助于其多种生物活性；然而，对CPPs生物活性背后精确结构决定因素的全面理解仍然有限。本综述系统总结了CPPs的结构特征和药理性质，特别强调其生物效应背后的构效关系（structure–activity relationships, SAR）。研究人员还阐明了其免疫调节和抗肿瘤作用的分子机制，并讨论了结构修饰如何通过明确的SAR增强功效。

1 引言
党参为桔梗科植物，是传统补气药，长期用于补气、健脾、益肺和免疫支持。多糖是其主要活性成分之一，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、代谢调节及抗肿瘤等广泛生物活性。由于多糖结构复杂，其生物功能主要由分子架构决定。与结构相对明确的小分子天然产物不同，多糖表现出高度异质性，其分子量（Mw）、单糖组成、糖苷键连接类型、分支程度及高级构象的差异均会影响生物效应。因此，从结构中心视角阐明CPPs的构效关系，对于其合理开发和质控标准建立具有重要意义。本综述区别于既往侧重药效或工艺的综述，通过整合化学表征、构效关系分析、分子机制和结构优化策略，系统论述CPPs从结构信息到功能效应的转化路径，并讨论当前面临的挑战及未来发展方向。

2 党参多糖的结构特征
CPPs的结构表征依赖集成分析流程，包括采用HPGPC/HPSEC-MALLS测定分子量，GC-MS或HPAEC-PAD分析单糖组成，甲基化分析结合GC-MS确定糖苷键连接方式，NMR提供异头构型及序列信息，FT-IR、圆二色及AFM/SEM补充官能团和链构象数据。由于CPPs高度异质，单一分析平台无法完成全面表征，需多技术联用。结构上，CPPs分为同多糖和杂多糖，后者主要含葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、木糖等，其中葡萄糖为优势单糖。CPPs分子量分布极宽（约0.345–12900 kDa），常见糖苷键包括(1→4)-α-D-Glcp、(1→6)-β-D-Galp以及果聚糖型(2→1)-β-D-Fruf和(2→6)-β-D-Fruf连接。已报道的均一组分包括聚半乳糖醛酸、阿拉伯半乳聚糖、果聚糖等多种类型，其理化与生物性质与具体结构参数密切相关。

3 党参多糖的构效关系
3.1 分子量与生物活性
分子量是决定多糖功能的最基本参数之一。CPPs的免疫调节活性受Mw显著影响，如低分子量组分PSDSs-1（3.3 kDa）与超高分子量组分PSDSs-2（>2000 kDa）在体内外表现出相反的细胞因子调节方向。中等分子量组分通常具备更强的抗肿瘤活性，例如膜分离得到的CPPS-II（60–100 kDa）在体外抑制肿瘤细胞增殖作用最强，且与阿霉素联用呈现协同抑瘤效应。抗氧化活性与Mw的关系呈钟形曲线，过低分子量可能破坏活性构象，过高则限制生物利用度，说明存在最适分子量窗口。

3.2 单糖组成与生物活性
CPPs所含单糖类型与其功能偏向有关。富含半乳糖醛酸（GalA）的酸性多糖常与较强抗氧化和抗肿瘤活性相关，可能因负电荷增强与蛋白质或细胞表面组分的相互作用；富含葡萄糖尤其是β-葡聚糖结构则更多关联免疫调节活性。例如，高GalA含量的果胶多糖表现出更强活性。因此，单糖组成不仅具有描述性意义，还可作为预测功能倾向的指标。

3.3 糖苷键连接类型的影响
糖苷键连接类型影响多糖的理化特性与三维构象，从而调节生物活性。以(1→4)和(1→6)连接为主的超声辅助提取多糖具有较强抗氧化和酶抑制活性。果胶多糖CPSP-1和CTSP-1的侧链差异（仅含AG-II或同时含AG-I/AG-II）导致抗氧化性能差异。β-(1→3)-和β-(1→6)-连接结构若配合适当分支，更容易被TLR4、Dectin-1等模式识别受体识别，从而增强免疫激活效应。高度甲酯化的同型半乳糖醛酸主链可显著促进巨噬细胞NO产生，而阿拉伯聚糖主链则无此活性。

3.4 加工方法对结构和活性的影响
蒸、炒、烘、蜜炙等加工方式可通过热降解、氧化和美拉德反应改变CPPs的分子量、单糖组成和分支特征，进而影响活性。例如，土炒和麸炒可显著降低CPPs含量并产生5-羟甲基糠醛（5-HMF），后者可能通过调节胃肠平滑肌受体增强健脾作用。高温处理可能破坏细胞壁以促进释放，但也会降解活性结构。目前关于麸炒对CPPs精细结构影响的研究仍有限。

3.5 结构修饰对活性的影响
化学修饰是优化CPPs生物活性的有效策略。硫酸化引入硫酸根可增加负电荷密度和溶解性，增强抗氧化、抗病毒和免疫调节活性；磷酸化可改善理化性质并增强抗病毒能力；羧甲基化提高水溶性并改变空间构象；硒化可显著增强淋巴细胞增殖和CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例。但过度取代可能破坏活性构象，需平衡修饰程度与结构完整性。

4 党参多糖的生物活性
4.1 免疫调节作用
免疫调节是CPPs研究最深入的活性。CPPs可直接激活巨噬细胞，增强吞噬、CD86/MHC-II表达及细胞因子释放，机制涉及TLR4介导的MyD88/NF-κB和MAPK信号通路。不同结构组分表现出差异性免疫特征，如高甲酯化HG富集组分强烈促进NO产生，而阿拉伯半乳聚糖活性较弱。CPPs还可促进T细胞增殖和细胞因子分泌，如WCP-Ia提高CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值。此外，CPPs通过调节肠道菌群、修复肠屏障和代谢信号间接调控全身免疫。

4.2 抗肿瘤活性
CPPs通过多种互补机制发挥抗肿瘤作用。部分组分直接诱导肿瘤细胞死亡，例如激活NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，或经线粒体凋亡途径调节Bax/Bcl-2和caspase。CPPs可增强宿主免疫，如硒化修饰的CPPs纳米粒提高NK细胞毒性和巨噬细胞吞噬能力。在黑色素瘤肺转移模型中，CLPS通过阻断β₁整合素结合、抑制黏着斑组装及下调β₁整合素/FAK/paxillin信号通路抑制转移。中等分子量CPPS-II的抗肿瘤活性最强，提示存在最佳分子尺寸。CPPs与5-氟尿嘧啶联用可增强化疗效果，通过调节肠道菌群和SCFA水平抑制肿瘤生长。

4.3 抗炎活性
CPPs的抗炎作用与免疫调节密切相关。在DSS诱导的结肠炎模型中，CPPs通过抑制巨噬细胞浸润和TLR4/NF-κB信号减轻疾病严重程度。另一机制是调节肠道菌群，增加产短链脂肪酸菌群，激活GPR43/GPR109A信号并抑制NLRP3炎症小体。在非酒精性脂肪肝病模型中，CPPs通过AMPK/ACC/SREBP1通路减少脂质积累和炎症。在肝纤维化中，CPPs同时调节TLR4/NF-κB和TGF-β1/Smad3通路。此外，CPPs可缓解脓毒症、促进伤口愈合及减轻NSAID相关肾损伤，显示良好安全性。

4.4 抗氧化活性
CPPs通过直接清除DPPH、ABTS、羟基和超氧阴离子自由基，以及激活内源性抗氧化系统发挥抗氧化作用。硫酸化修饰可提高ABTS清除能力。在氧化应激模型中，CPP-1和CTP-1通过激活Nrf2信号减少ROS积累；在神经元模型中，CP通过下调CD38、恢复NAD⁺水平保护PC12细胞。动物实验证实CPPs可升高SOD、CAT、GSH-Px活性并降低MDA水平。然而，化学测定结果需结合细胞和体内验证才能准确评估生物学效应。

4.5 降血糖活性
CPPs可有效调节血糖及相关代谢参数。口服CPPs可降低空腹血糖和血清胰岛素水平，并增加SOD活性。纯化多糖CERP1能显著降低糖尿病模型小鼠的空腹血糖、改善口服葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，其机制涉及提高抗氧化酶活性、减轻氧化应激、促进肝糖代谢和改善血脂谱。

4.6 其他生物活性
CPPs还具有器官保护和抗疲劳等作用。S-CPPA1可减轻肾缺血再灌注损伤，抑制TNF-α升高并改善肾功能指标。果聚糖CP-A在乙醇诱导的胃溃疡模型中增强胃组织SOD和GSH-Px活性，降低MDA、NO和MPO水平，发挥胃保护作用。POL可延长力竭游泳时间、增加糖原储备、降低血尿素氮和乳酸脱氢酶，表现出抗疲劳活性。

5 党参多糖当前研究现状的系统评价
5.1 党参多糖的开发与商业应用
目前市场上已有125种以党参为原料的获批药品，以及73种注册保健食品，宣称具有增强免疫、缓解疲劳和护胃等功效。然而，这些产品多基于粗提物或全草制剂，纯化CPPs产品仍较少。相关专利数量增加，但多为配方申请，缺乏临床前或临床验证数据。CPPs的临床证据不足，仍处于研发早期阶段。

5.2 党参多糖的质量控制和标准化
CPPs的结构和活性受多种前处理和分析变量影响。药材来源、产地、采收时间、加工方式均会改变多糖特性；提取方法如热水、超声、微波等影响产率和分子量分布；纯化过程需去除蛋白、多酚和热原，但过度处理也可能丢失活性组分。分析平台间存在非可比性问题，需建立统一的最低报告标准，包括来源、采收时间、提取条件、纯化流程、产率、纯度、分子量分布、单糖组成、连接方式及污染情况，以促进跨研究可比性。

6 结论与展望
CPPs研究已取得显著进展，但仍面临结构异质性高、均一组分分离困难、多数研究基于粗组分、高级构象和直接分子靶点信息缺乏、质控标准不一致等问题。未来应优先建立标准化报告和质量控制体系，开展受控结构差异的组分间头对头比较，以确定特定结构对应的生物活性。机制研究需从通路关联转向直接靶点鉴定，采用受体阻断、亲和方法、分子对接及多组学整合。临床转化需从细胞和动物模型扩展到设计良好的人体试验，以确证安全性、有效性及实际应用价值。综上，CPPs研究具有广阔前景，但必须克服上述挑战，才能从经验性活性天然产物转变为功能可定义、可复现的生物活性材料。