《Journal of Clinical Lipidology》：Exploring current challenges in diagnosing homozygous familial hypercholesterolemia: Insights from the historical evolution of diagnostic criteria
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背景：纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH）是一种罕见疾病，其特征为功能失调的低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor, LDLR）以及
背景：纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH）是一种罕见疾病，其特征为功能失调的低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor, LDLR）以及自出生起显著升高的低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。累积暴露于升高的LDL-C可导致过早的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）和死亡，但早期有效的治疗可恢复接近正常的预期寿命。遗憾的是，HoFH存在严重的诊断不足和治疗不足，这可能归因于认知缺乏以及诊断标准方面的困惑。目的和方法：本叙述性综述提供了HoFH诊断演变的历史视角。结果：HoFH的诊断历程始于1939年，当时Müller将黄瘤、胆固醇升高和冠心病与显性遗传模式联系起来。从那时起至20世纪70年代，诊断重点在于表型观察。基因时代（20世纪70年代至21世纪初）始于一系列将LDLR中的2个相同致病性突变与HoFH联系起来的研究。20世纪90年代至21世纪初，由于基因检测的可及性和敏感性问题，出现了众多临床标准和评分系统。当代指南推荐应基于包括LDL-C、躯体表现和家族史在内的临床标准组合进行诊断；基因检测并非诊断所必需。结论：随着HoFH诊断的持续演变，未来的诊断标准应减少对遗传学的侧重，而更加强调现代临床应用。这些变化将有助于确保所有HoFH患者能够获得最适当的治疗，以降低因长期暴露于升高LDL-C水平而导致的过早ASCVD和死亡风险。
HoFH诊断定义与诊断标准的演变
临床表型与遗传模式时代（20世纪70年代之前）
1939年，Carl Müller将黄瘤、胆固醇升高和冠心病与显性遗传模式联系起来，标志着HoFH诊断历程的开端。三十年后，Khachadurian根据表型严重程度和家族史引入了HoFH和HeFH这两个术语，并指出躯体表现与暴露于升高胆固醇水平的持续时间和强度相关。1967年，Fredrickson引入了高脂血症分类系统，该体系描述了2型高β脂蛋白血症的三联标准，这是一种以LDL-C水平升高为特征的表型：（1）不存在其他疾病；（2）高β脂蛋白血症的孟德尔家族遗传模式；（3）组织脂质沉积的躯体表现。早在1967年，Fredrickson即已指出纯合子个体的LDL-C水平几乎是杂合子的两倍。
基因时代（20世纪70年代至21世纪初）
在20世纪70年代发表的一系列研究中，Goldstein和Brown确定LDLR缺陷是FH的关键因素。最初，HoFH在遗传学上被认为是由LDLR中2个相同的致病性突变所致，这现在被认为是其最严重的形式（无效/无效）。1986年，载脂蛋白B-100（apoB-100）基因的突变被确定为高胆固醇血症的病因。该突变被发现可破坏LDL-C与LDLR的结合，同样导致LDL-C水平升高。该疾病被命名为家族性缺陷性apoB-100（FDB）。然而，APOB突变直到21世纪初才被正式认定为HoFH的病因。
21世纪初见证了分子遗传学和全基因组测序的重大进展，包括人类基因组计划、全基因组关联研究以及现代生物样本库的引入。这些进展导致了参与HoFH的新基因（即前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型[PCSK9]和LDLR衔接蛋白-1[LDLRAP1]）的鉴定以及随后不同遗传排列组合的识别。HoFH现在被认识到不仅包括双等位基因单基因（原真纯合子；同一基因同一变异），还包括双等位基因单基因（原复合杂合子；同一基因不同变异）、双等位基因双基因（原双杂合子；两个不同基因、两个变异）和双等位基因隐性（单基因）高胆固醇血症。所有这些不同的基因型均可产生HoFH表型，基因型与表型严重程度之间存在总体相关性。例如，携带LDLR无效/无效变异的个体往往具有最高的LDL-C水平，且可能对治疗反应较差，而携带APOB变异的个体表型往往稍轻。然而，存在显著的个体间变异性，这进一步增加了HoFH诊断的复杂性。目前对FH遗传学的理解表明，最初的孟德尔分类过于简单，FH的遗传学远比最初认为的更为复杂。
临床标准时代（20世纪90年代至2010年）
尽管分子生物学技术取得了进步，且对HoFH遗传原因的认识不断加深，但基因检测并非始终可及，在符合FH明确诊断临床标准的个体中，敏感性可低至60%。基于表型而非基因型来识别和确认FH中心血管疾病风险最高的个体，可能有助于改善诊断，从而获得更早和更积极的降脂治疗（LLT）。因此，20世纪90年代至21世纪初出现了众多用于FH诊断的临床诊断标准和评分系统，如Simon Broome注册标准、美国"早期诊断预防早死"（Make Early Diagnosis to Prevent Early Death）标准和荷兰脂质诊所标准。然而，这些标准和评分系统并未区分HoFH与HeFH。当时，HoFH被认为极为罕见，估计发病率约为百万分之一，且无特异性治疗可用。这意味着除了对明显重症病例（即LDL-C >500 mg/dL，如2014年欧洲动脉粥样硬化学会[EAS]指南中作为诊断标准所确定的）的观察外，人们几乎没有兴趣精确区分HoFH与HeFH。然而，现在已有针对HoFH的特异性治疗，早期（例如儿童期）启动可显著降低累积LDL-C暴露负担并恢复接近正常的预期寿命。特异性识别将从LDLR非依赖性治疗中获益的HoFH个体这一重要性，促进了准确诊断HoFH努力的改进。因此，HoFH的实际患病率可能远高于以往认识，估计值不断上调，目前认为约为1/160,000至1/360,000。然而，即使这一数字也可能被低估，因为评估排除了双等位基因半显性高胆固醇血症、双基因型以及具有HoFH表型的个体，且这些频率并非根据Hardy-Weinberg原理的多位点变异计算，也未考虑人群混合。
当代指南时代（2010年至今）
尽管多年来已有多种潜在HoFH诊断策略不断演变，但来自NLA、EAS、国际动脉粥样硬化学会（IAS）和日本动脉粥样硬化学会（JAS）的最新指南通常建议基于以下临床标准考虑诊断：升高的LDL-C（未治疗>400 mg/dL）；躯体表现（即黄瘤。JAS指南特别将跟腱增厚作为诊断标准，男性X线≥8 mm和女性≥7.5 mm，超声男性≥6.0 mm和女性≥5.5 mm）；家族史（例如，父母双方均有符合HeFH的病史，或过早冠状动脉疾病）。基因检测可提供HoFH的明确诊断，一些指南如2023年IAS指南建议尽可能进行基因诊断。然而，HoFH是一种遗传和表型异质性疾病，当代指南认识到阴性基因检测结果或仅鉴定出杂合致病性变异不应否定HoFH的临床诊断；因此，基因检测并非确认HoFH临床诊断所必需。除基因检测的可及性和敏感性问题以及往往复杂的命名外，FH的多种不同基因型可产生符合HoFH的严重表型，这进一步增加了诊断复杂性。然而，现在已认识到LDLR活性与表型严重程度相关，LDLR活性≤25%的患者被诊断为HoFH。尽管LDLR活性测量作为功能性诊断标准具有潜力，但由于检测方法的复杂性，目前在临床研究环境之外尚不能广泛开展。然而，对LDLR依赖性治疗的反应可作为评估疑似HoFH个体LDLR功能能力的替代标志物，并可能有助于简化诊断。如今，扩大的表型定义已被主要指南采纳，认识到HoFH的遗传复杂性和表型异质性，并允许多基因甚至表观遗传现象对其发病机制的贡献。
HoFH诊断的当前挑战
基因检测
近年来基因检测可及性的提高改变了临床医生目前评估疑似HoFH和HeFH的方式。与许多疾病一样，基因检测常被称为"金标准"，因为它可以明确地"纳入"诊断。然而，当前临床指南承认阴性基因检测结果不应用于排除HoFH，原因如下：（1）存在误解的可能性，特别是在缺乏变异分类专业知识和对意义不明变异管理知识的情况下进行解读时；（2）并非所有潜在致病性基因变异均为已知；（3）一些没有已知基因突变的人群其LDL-C水平高于基因确诊的HoFH患者。据估计，基因检测可能导致约40%的个体被错误地阻止获得HoFH的实际诊断。尽管基因检测目前存在局限性，一些支付方可能不公平地将表型HoFH个体排除在获得挽救生命治疗之外。基因检测因其相关术语而进一步复杂化，这些术语随时间演变以反映该疾病真实的遗传异质性。虽然命名暗示HoFH的遗传性质是简单的，但目前对家族性遗传的理解识别出更为复杂的情况。HoFH不仅包括在同一等位基因上有2个致病性变异的个体（双等位基因单基因），还包括在影响LDLR功能的1个或2个基因的不同等位基因上携带变异的个体。当基因型和表型不一致时，指南主张优先考虑LDL-C表型而非基因检测结果。为帮助解决HoFH的遗传复杂性，2026年NLA和2023年EAS指南更新了术语/命名以描述各种HoFH表型，从传统的复合杂合子和双杂合子术语转向更准确地反映该疾病常染色体半显性遗传模式。然而，许多临床医生仍然对描述和定义HoFH时所使用的复杂且往往含糊的词汇感到困惑。这种困惑，尤其是在那些不太熟悉HoFH复杂遗传学的临床医生中，导致诊断延误以及专属于HoFH患者的治疗可及性延迟，并凸显了进一步澄清和简化HoFH诊断所用术语的必要性，以免损害临床诊疗。
临床标准
HoFH是一种表型多样性疾病，使用临床标准诊断HoFH可能因既往使用LLT、黄瘤发生率低以及缺乏家族史信息而受到损害。当前指南规定未治疗的LDL-C >400 mg/dL作为诊断标准。然而，使用LDL-C值存在挑战。首先，有报道称携带致病性突变导致HoFH的个体其未治疗LDL-C水平可低至170 mg/dL。此外，由于缺乏未治疗水平的记录、医疗保健提供者的变更（例如从儿科到成人护理的过渡）以及他汀类药物和其他长期治疗在儿童、青少年和年轻成人中的启用，通常很难获得未治疗的数值。尽管当数值缺失时可以进行推算并提高HoFH的可能性，但鉴于该疾病的异质性，这些估算并不总是可靠的。即使已治疗的LDL-C值也可能具有误导性。在目前LLT可及的情况下，许多即使基因确诊的HoFH患者也可以达到较低的但仍升高的LDL-C水平。例如，研究evinacumab的3期ELIPSE HoFH试验中纳入参与者的平均LDL-C水平在基线时为255 mg/dL，同时接受多种LLT且约三分之二的参与者经基因诊断。大多数参与者（63%）至少服用3种LLT；94%接受他汀（其中77%为高强度），77%接受PCSK9抑制剂，75%接受依折麦布，25%接受洛美他派，34%接受血液分离术。已治疗LDL-C水平的不确定性反映在2023年EAS指南和2026年NLA指南中从诊断标准中移除了已治疗LDL-C水平。高胆固醇血症的躯体表现也构成挑战。例如，皮肤黄瘤虽然提示HoFH，但由于LLT的使用（尽管往往不理想），可能仅出现在少数较年轻的FH患者中，且即使存在，也未能被及时识别。2022年JAS指南将跟腱厚度与高LDL-C水平、皮肤黄瘤和家族史一起纳入FH诊断标准。跟腱厚度已被证明是诊断FH的敏感指标。然而，人们认为许多临床医生，尤其是日本以外的医生，可能遗漏了这一重要的临床标准。如今，被识别为高LDL-C的个体更可能从年轻时开始积极的LLT，尽管仅实现适度的LDL-C降低，但可能不会表现出使用当前指南进行诊断所需的明显临床表现，而正是这些表现才能使其符合HoFH诊断资格从而获得挽救生命的治疗。HoFH是一种遗传性疾病，因此HoFH管理临床指南将FH或过早冠状动脉疾病的家族史作为诊断标准。然而，家族史是出了名的不可靠，并且忽略了从头突变的可能性。已鉴定出超过1700种不同的LDLR基因变异，这表明该基因可能容易发生从头突变。此外，家族史可能缺失，例如由于收养或非父子关系。最后，HoFH可能作为常染色体隐性遗传病遗传，尽管非常罕见，且父母可能具有正常的LDL-C水平，这进一步使临床诊断复杂化。开发诊断工具和统一标准化FH定义的呼吁表明了简化和统一诊断的愿望和未满足的需求，以确保所有FH患者获得适当、有效和早期的治疗以管理LDL-C并降低过早ASCVD和死亡率的风险。
新生儿筛查
早期诊断和随后启动有效治疗对于预防HoFH中的过早ASCVD和死亡至关重要。美国指南建议筛查9至11岁的高危儿童，然而大多数儿童未接受筛查。此外，许多HoFH儿童到该年龄时已经发展出相当程度的动脉粥样硬化。因此，有人建议将FH纳入新生儿筛查项目。虽然早期识别儿童将不可避免地为其提供有效治疗方案从而有助于预防过早ASCVD，但任何新的筛查项目都需要仔细考虑上述HoFH的特殊方面。
难治性高胆固醇血症中未满足的需求
许多HoFH患者可能被误诊为难治性高胆固醇血症，因为这两种情况已几乎难以区分。在许多情况下，标准LLT（如最大耐受剂量的他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂）无法将LDL-C水平降低至治疗目标，因此如果没有适当的有效治疗，这些个体因长期累积暴露于升高的LDL-C水平而仍然处于过早ASCVD的高风险中。在许多HoFH患者中无法识别出明确的遗传原因表明，该疾病可能由先前未识别的遗传和/或遗传外因素引起。尽管许多临床观察到的变异已被分类，但通常缺乏变异影响的定量估计。此外，其中一些变异单独可能是良性的，但当同时出现时可以产生HoFH表型。多基因风险评分因此可能有助于在个体水平上估计对表型性状的遗传倾向。表观遗传因素也正在被研究，以解释为什么有些人在没有确认的双等位基因突变的情况下表现出HoFH的表型特征。一项研究报告称，没有已知FH突变的个体以积累的全基因组DNA甲基化差异为特征。在许多情况下，导致LDLR功能障碍的多基因风险评分和/或表观遗传效应可以说会使没有基因确认的HoFH个体符合<25% LDLR活性诊断标准。对治疗的反应是LDLR功能障碍的关键临床指标，应作为HoFH的诊断标准给予更多考虑。对LDLR依赖性治疗缺乏反应表明个体存在LDLR功能障碍，因此将从LDLR非依赖性治疗中获益以达到LDL-C目标并最终降低其ASCVD风险。2024年JAS关于ASCVD预防的指南指出，接受以PCSK9抑制剂为基础的治疗（一种LDLR依赖性疗法）但未达到预期LDL-C降低效果的HeFH患者应转诊至专科医生，因为他们很可能患有HoFH。2025年，Tada和Haraba-Shiba提出了FH的简化分类，包括：重度HeFH、典型HoFH和重度HoFH。除了LDL-C水平和遗传背景外，他们的FH分类基于FH类型频率、残余LDLR活性、并发症和治疗，指出对LDLR依赖性治疗缺乏反应是HoFH而非HeFH的指标。考虑到与HoFH相关的令人困惑的遗传命名，这一指导尤其重要。鉴于区分HoFH和难治性HeFH存在困难，许多HoFH患者可能被误诊。与许多其他疾病一样，准确的诊断对于确保患者能够获得为其疾病保留的特定疗法至关重要，在这种情况下即为LDLR非依赖性疗法。将诊断重新聚焦于临床和表型特征（包括对LDLR依赖性治疗的反应作为LDLR功能障碍的替代指标），而不是依赖基因确认，可能会使更多的人获得有效治疗，从而降低其ASCVD风险。
结论
HoFH的诊断随着科学发现和医学进步而演变，特别是在基因检测方面。虽然HoFH历来被视为单基因疾病，但现在被广泛认为是一种以遗传和表型异质性为特征的疾病，因此其命名中包含"纯合子"一词现在被认为有些不恰当。虽然基因确认有时被视为HoFH诊断的金标准，但许多个体将因尚未识别的遗传错误或多基因、表观遗传或非遗传因素而具有无法鉴定的致病性变异。尽管我们对HoFH的认识有所提高，但在诊断不足或误诊方面仍存在许多空白。因此，许多个体仍未得到诊断，因而无法获得有效治疗（特别是指南推荐的治疗和多学科护理）。使用现代临床应用和临床敏锐度采用更简化的诊断方法将最终改善诊断并确保HoFH患者获得所需的治疗。随着我们对这种复杂疾病的认识随着诊断方法和技术以及早期治疗有可能恢复接近正常预期寿命的治疗可及性而持续演变，未来HoFH的诊断标准或许应减少对遗传学的侧重，而更加强调现代临床应用，如对LDLR依赖性治疗的反应，以确保所有难治性高胆固醇血症患者都能接受最适当的治疗，以降低因长期暴露于升高LDL-C水平而导致的过早ASCVD和心血管死亡风险。
