《Smart Molecules》：AI-enabled engineering of hesperidin/ursodeoxycholic acid nanomedicine for synergistic treatment of drug-induced liver injury
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药物性肝损伤（DILI）是一种复杂且难治的疾病，因为临床现有抗氧化疗法无法同时调控多条病理通路。研究人员提出一种方向感知框架，整合疾病网络分析、AI引导分子筛选与自组装纳米药物设计，以实现对DILI的精准防护。对DILI进行时间分辨转录组分析，识别出两条互补修
药物性肝损伤（DILI）是一种复杂且难治的疾病，因为临床现有抗氧化疗法无法同时调控多条病理通路。研究人员提出一种方向感知框架，整合疾病网络分析、AI引导分子筛选与自组装纳米药物设计，以实现对DILI的精准防护。对DILI进行时间分辨转录组分析，识别出两条互补修复轴：抑制细胞因子-细胞因子受体信号以控制炎症，以及激活谷胱甘肽生物合成以增强抗氧化防御。基于这些DILI驱动机制，研究人员开发了一种双约束深度学习模型，联合评估治疗分子与疾病靶点的相互作用，从而识别生物学效应与预期干预匹配候选分子。从FDA批准活性药物成分（API）库中独立筛选，探索出橙皮苷（HES）与熊去氧胆酸（UDCA）作为可自组装为均匀纳米药物（HUNMs）且具预测生物活性的组合分子。基于闪纳复合化（flash nanocomplexation）工程制备的HES与UDCA形成稳定无载体纳米晶体，水相分散性改善。在乙酰氨基酚（APAP）诱导的DILI小鼠中，HUNMs减轻肝损伤、抑制炎症反应、恢复谷胱甘肽稳态并加速肝脏恢复。该工作凸显了一种AI原生策略，利用智能分子开发精准且可转化的纳米药物，以高效管理DILI及其他复杂疾病。
研究背景方面，复杂疾病由多病理过程协同扰动驱动而非单一分子靶点失调，药物性肝损伤（DILI）作为急性肝衰竭首要病因之一即具此类特征，现有临床抗氧化疗法无法并发调制炎症、氧化应激与组织修复等多条通路；组合疗法虽具吸引力，但理性开发能调控互补病理过程的活性药物成分（API）及其共组装仍存挑战，且多数候选API水溶性差、生物利用度低，而传统载体纳米药物引入合成载体复杂性与安全隐患。为此，研究人员建立整合疾病网络分析、方向感知分子筛选与无载体纳米药物设计的AI驱动框架，在DILI中验证其可行性。该研究发表于《Smart Molecules》，重要意义在于提供了从系统级疾病理解到API理性共组装的通用化精准治疗发现路径。
主要关键技术方法包括：构建双任务数据集并开发Gilmer式边条件消息传递神经网络结合全局Evolutionary Scale Modeling（GSEC–GESM）双约束深度学习架构，联合预测API–靶点亲和力与调控方向（激活/抑制），在暖启动、蛋白冷启动与API骨架冷启动下交叉验证；采用Open TG-GATEs中大鼠高剂量APAP（3、6、9、24 h）肝转录组队列，经PCA与时间匹配对照校正识别炎症与谷胱甘肽代谢两条修复轴；利用闪纳复合化制备HES–UDCA无载体纳米晶（HUNMs）并以全原子分子动力学（GROMACS 2025.2，RESP2电荷，GAFF力场，500 ns）解析共组装机理；在HepG2（APAP/H2O2）与RAW264.7（LPS）细胞模型及C57BL/6小鼠APAP-DILI体内模型（200 mg kg?1 IP，伤后3 h给药）评估摄取、毒性、抗氧化抗炎与肝保护效力。
研究结果部分，2.1节双约束模型开发中，经23,204对方向标注与约218万对亲和力数据训练，GSEC–GESM在三种泛化场景下分类与回归指标最优，可可靠预测未知蛋白与化学骨架下的调控方向与结合强度。2.2节时间转录组分析显示，APAP后24 h细胞因子-细胞因子受体互作基因广泛下调、谷胱甘肽代谢基因上调，定义抑制炎症与激活抗氧化两条互补治疗方向。2.3节AI引导优先级与工程中，对万余天然活性物评分后配对共组装筛选，HES（抑炎轴）+UDCA（抗氧化轴）形成最小最匀颗粒，闪纳复合化优化出58.17±1.76 nm、PDI 0.104±0.021、ζ电位?12.48±1.14 mV的HUNMs，HES/UDCA占比42.4%/57.6%，PBS中24 h释放约50%。2.4节分子动力学表明，HES–UDCA于10 ns内快速聚集、~50 ns形成主簇、~300 ns稳定，短程Lennard-Jones与疏水作用主导组装，簇-水氢键维持水相分散，密度投影见同分子偏聚。2.5节细胞实验显示HUNMs摄取强于游离药，无细胞毒，在APAP-HepG2中恢复活力与谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性，在H2O2模型降ROS，在LPS-RAW264.7抑TNF-α优于游离组合。2.6节体内APAP-DILI小鼠中，HUNMs较损伤组与游离药组减少坏死面积，降血清ALT/AST，复GPX、降MDA与肝TNF-α，证实双轴协同。
讨论与结论翻译：综上，研究人员建立一种AI驱动纳米药物设计框架，整合疾病网络分析、方向感知分子筛选与无载体共组装工程用于复杂疾病。开发双约束深度学习架构（GSEC–GESM）联合预测API–靶点结合亲和力与调控方向，实现功能引导分子优先级排序并在未知蛋白与化学骨架上强泛化。应用于DILI时，时间分辨转录组描绘炎症细胞因子信号与谷胱甘肽介导氧化还原失衡两条协调病理轴，定义干预设计原则。受机制引导，橙皮苷（HES）与熊去氧胆酸（UDCA）被识别为具匹配生物功能与内在共组装兼容性的互补对；分子动力学与闪纳复合化确认其自发组装为增强细胞递送的稳定无载体纳米药物（HUNMs）。体内HUNMs通过抑炎与抗氧化同时恢复肝功能缓解APAP肝毒。该工作提出一种AI赋能、方向感知纳米药物发现范式，将系统级疾病理解连接至理性API共组装，用于多因素疾病精准治疗。
