《Smart Molecules》：Advances in research on layered double hydroxides for biomedical applications
层状双金属氢氧化物（LDHs）作为一类典型的二维层状纳米材料，凭借其独特的层状结构、可调的化学组成、良好的生物相容性、易于表面功能化以及高效的药物负载和控释能力，在生物医学领域引起了广泛关注。本综述系统总结了LDHs在生物医学应用中的最新研究进展，重点聚焦于其在药物递送、生物成像及其他疾病治疗中的潜力。研究表明，LDHs可作为多种生物活性分子（包括抗癌药物、核酸和蛋白质）的高效载体，并通过pH响应性和离子交换等机制实现靶向与控释。其良好的生物降解性和低细胞毒性为体内应用提供了安全性基础。此外，LDHs在光热治疗（PTT）、协同治疗以及多功能诊疗一体化平台的构建中展现出显著优势。尽管取得了重要进展，但在长期生物安全性、规模化制备及临床转化方面仍存在挑战。未来，通过合理设计与多功能集成，LDHs有望成为下一代智能纳米诊疗平台的关键组成部分。
1 引言
层状双金属氢氧化物（LDHs），又称层状双金属氢氧化物，因其独特的水滑石样结构、高度可调的理化性质及优异的生物相容性，正迅速成为生物医学领域极具吸引力的多功能平台，展现出从基础研究向临床应用转化的巨大潜力。其结构源于天然矿物水滑石（Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O），由二价金属阳离子（如Mg2+、Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+）与三价金属阳离子（如Al3+、Fe3+、Cr3+、Ga3+）通过共边八面体配位形成带正电的水镁石样层状结构。其通式为[M2+1?xM3+x(OH)2]x+[An?]x/n·mH2O，其中x值（M3+/(M3++M2+)摩尔比，通常0.2 ≤ x ≤ 0.33）精确调控层电荷密度。层间区域容纳可交换阴离子和水分子以维持电中性。这种独特的“三明治”状超分子组装结构赋予LDHs一系列在生物医学应用中至关重要的理化性质。
LDHs具有优异的动态阴离子交换能力，层间阴离子通过相对较弱的静电吸引和氢键与带正电的层板结合，可被多种生物活性阴离子高效置换，如化疗药物分子（甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）、核酸（siRNA、DNA）、多肽甚至造影剂阴离子。此外，LDHs优异的生物相容性和低细胞毒性是其临床转化潜力的关键保障。LDHs的主要组成元素是人体内天然存在的金属离子，其降解产物通常表现出低生物毒性，可被机体代谢清除。大量体外细胞实验（如MTT法）和体内模型研究已证实，在合理设计的剂量范围内，LDHs表现出良好的血液相容性、低免疫原性和可接受的全身毒性，显著优于许多无机或有机聚合物纳米载体。
LDHs在生物医学领域的研究进展已从基础材料合成扩展到复杂疾病诊疗的多元化应用场景。在靶向药物递送方面，LDHs作为智能载体被广泛用于化疗药物（如阿霉素、顺铂衍生物）、基因治疗分子（用于基因沉默的siRNA、用于基因表达的质粒DNA）及生物大分子（蛋白质、多肽）的高效负载与控释。通过靶向分子（如叶酸受体靶向）的表面修饰，可显著增强其在肿瘤部位的活动性积累，并通过pH响应或近红外光触发释放实现精准治疗。除作为递送载体外，LDHs还代表了理想的协同治疗平台，能够实现时空协调增敏，从而显著克服单一疗法的局限性和肿瘤耐药性。值得注意的是，LDH介导的局部治疗可有效诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和ATP。该过程激活树突状细胞（DCs）并促进肿瘤抗原呈递，从而启动T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。载药LDH与免疫检查点阻断剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）联用可显著逆转肿瘤免疫抑制微环境（TME），增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润和功能。这种联合不仅能抑制原位肿瘤生长，还能有效抑制远处转移并诱导长期免疫记忆效应，展现出强大的全身抗肿瘤潜力。
此外，LDHs作为生物成像造影剂或其纳米载体，显著提高了分子影像诊断的准确性、灵敏度和多功能性。通过在层间插入磁性离子（如Gd3+、Mn2+）或负载超顺磁氧化铁纳米颗粒，LDHs可作为高性能T1/T2加权磁共振成像（MRI）造影剂；掺杂镧系元素（如Eu3+、Tb3+）或负载近红外荧光染料（如Cy7、IR825）可实现高灵敏度荧光成像（FL）或第二近红外窗口（NIR-II）成像；而负载放射性核素（如99mTc、64Cu）则适用于单光子发射计算机断层成像（SPECT）或正电子发射断层成像（PET）。这种多模态成像能力可实现肿瘤位置、大小、边界及微环境特征的高精度可视化。
本综述旨在全面深入地总结LDHs在生物医学领域的研究进展。首先对LDHs的合成方法进行分类总结，并分析其作为生物医学材料的独特优势；其次系统阐述LDHs的各种合成策略和表面功能化方法；随后重点介绍LDHs在药物递送、肿瘤治疗、骨修复和生物成像方面的最新应用进展；最后基于研究现状讨论该材料面临的关键挑战和未来方向，旨在为推动LDHs在精准生物医学中的实际应用提供理论依据和创新见解。
2 LDHs的合成
2.1 自下而上法
2.1.1 共沉淀法
LDHs的发现可追溯至1842年，Hochstetter首次在片岩中识别出天然水滑石矿物。1942年，共沉淀法首次被报道用于合成MgAl-LDHs。由于其操作简便、成本低廉且组成可调，该方法已成为制备LDHs最具代表性的途径。典型制备过程中，按特定摩尔比配制二价和三价金属盐混合溶液，缓慢滴入含目标阴离子的碱性溶液中。反应在严格控温（60–80°C）下进行，通过滴加NaOH溶液维持pH在6–11之间。该方法条件温和、设备简单，便于实验室和工业化生产。更重要的是，通过控制金属离子的种类、比例和插层阴离子的选择，可实现层组成和层间结构的精确设计。
室温下，Shi将NaOH水溶液滴加到Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)3·9H2O的混合溶液中，调节pH至9.5 ± 0.2，在氮气气氛下搅拌48小时，离心收集沉淀。Weng等人将Mg2+和Fe3+硝酸盐溶于去离子水，将硝酸盐溶液与NaOH溶液缓慢加入NaNO3溶液中，室温搅拌30分钟后获得直径60–110 nm的单分散六方MgFe-LDH纳米片。类似地，Cheng成功合成了ZnCuAl-LDH和ZnAl-LDH，对比研究发现Cu2+的引入诱导了广泛的晶格畸变和原子无序。这些丰富的缺陷为ROS生成提供了额外活性位点并优化了电子结构，从而使ZnCuAl-LDH在超声照射下具有优异的声动力性能。得益于水滑石层间距的可调性，共沉淀法常在合成过程中引入特定有机分子作为插层剂。Wang在氮气气氛下将金属溶液和NaOH溶液逐滴加入搅拌的ZnPcG4-FA溶液中，获得了叶酸偶联ZnPcG4分子（ZnPcG4-FA）插层到LDH中的新型刺激响应性多功能纳米平台。
尽管共沉淀法操作简单、成本低，但在LDHs合成过程中需严格控制pH范围，以防止因不同金属离子沉淀条件差异而形成混合相。此外，快速成核常导致纳米片聚集，限制了该方法对二维结构的控制能力。实际合成中，层间阴离子的选择受热力学限制，强酸性阴离子（如PO43?）会在插层过程中引起层板蚀刻。为防止此类情况并获得目标阴离子插层的LDHs，研究人员使用惰性气体保护，但这增加了实验的复杂性。
2.1.2 水热合成法
水热合成LDHs是一种通过高温高压水环境调控晶体生长的策略。该过程涉及金属盐与碱源在密封高压釜中的共沉淀、溶解-重结晶及阴离子插层等关键步骤。与其他方法相比，水热法可制备高结晶度、层状结构明确、缺陷少、形貌可控（如六方片状或中空结构）的产品。
Deng等人通过水热法成功合成了MgAl-Cl-LDH纳米颗粒。将MgCl2/AlCl3混合溶液快速加入NaOH中，搅拌10分钟后转移至聚四氟乙烯内衬高压釜中，100°C水热处理16小时。Cyril Aymonier采用水热法快速合成了不同金属组成的LDHs。Wang团队合成了约150 nm负载抗癌药辛伐他汀的LDH纳米片用于乳腺癌治疗。Yang等人对水热合成的Ni-ZnMo-LDH进行蚀刻以实现超声激活的声免疫治疗。Tan等人通过简单水热法制备了尺寸为80–150 nm的二维CoW-LDH纳米片，后续酸蚀刻得到的非晶CoW-LDH纳米片在超声照射下表现出显著增强的ROS生成活性，比商用TiO2光敏剂高约17倍。Zhang通过将PLD负载到水热合成的LDH上并与Lst杂交，实现对实体瘤中ECM降解和ROS清除的双重调控，增强了光热免疫治疗效果。
2.1.3 均匀碱化法
均匀碱化通常指通过稳定释放OH?调节pH值，实现金属离子逐渐沉淀，从而形成高结晶度和均匀组成的LDHs。与传统共沉淀相比，该方法避免了直接加碱引起的局部pH峰值，从而避免金属离子瞬时过饱和及无定形或杂质沉淀的形成。当使用尿素作为OH?源时，其分解在反应过程中自主提供碳酸根阴离子，简化了碳酸根插层LDHs的合成。此外，尿素或六亚甲基四胺的缓慢分解动力学维持了较低的初始OH?浓度，促进均匀成核，而后期的持续OH?释放有利于大尺寸、低缺陷晶粒的生长。
Ulla Gro Nielsen等人采用均匀碱化法在不同反应时间（7、12、16和24小时）下合成了一系列ZnAl-LDH材料。结果显示反应时间对相组成有显著影响：7小时仅形成Al(OH)3沉淀，延长至8小时后才开始出现ZnAl-LDH结构。Shi通过引入氩气气氛优化了该方法，将AlCl3·6H2O、FeCl2和六亚甲基四胺（HMT）的混合溶液在氮气气氛下100°C加热4小时，随后用磷酸封端的PEG修饰，成功制备了300 nm尺寸的AlFe-LDH-PEG。鉴于Cr3+/Ni2+离子的水解特性，合成NiCr-LDH需要严格条件。Matías Jobbágy将微波反应器整合到尿素介导的均匀碱化过程中，微波照射实现快速均匀加热，使沉淀驱动力迅速均匀增加，克服了传统共沉淀法合成NiCr-LDH需长时间反应和高温的局限。
2.1.4 微乳液法
微乳液法合成LDHs的基本原理是采用由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定微乳液体系作为反应介质。含二价和三价金属离子及碱性沉淀剂的水溶液分别封装在分散于油相中的纳米级水核内。当这些微乳液混合时，引发共沉淀反应，引导LDHs在水核受限纳米域内结晶。该过程与传统共沉淀有本质区别，因为微乳液的界面限域效应精确调控晶体生长动力学，从而获得粒径分布窄（通常20–100 nm）、形貌均匀（如片状或球形）、分散性优异的LDH纳米颗粒。Zhang等人在由表面活性剂、助表面活性剂和水相组成的反相微乳液体系中，通过原位生长方法成功合成了单层NiTi-LDH纳米片。研究表明，在常规水相体系中，缺乏有效空间限域促进LDH层自发堆叠成多层结构，共沉淀产物通常具有大粒径和厚度。相比之下，微乳液体系的纳米级水核为LDH生长提供了独特的受限环境。在油水界面，表面活性剂分子不仅有效屏蔽层间相互作用，还通过空间位阻效应抑制垂直晶体生长，从而实现单层NiTi-LDH纳米片的可控合成。
2.1.5 微波辅助合成法
作为一种先进技术，微波辅助合成利用微波能加热反应体系。其原理依赖于微波与极性分子/离子的强烈相互作用，通过介电损耗产生快速均匀的体积加热。该方法显著加速反应、降低能耗，且由于其选择性加热，有利于更均匀的成核和生长。Wang团队在乙二醇-水混合溶剂中通过微波辅助方法快速合成了具有独特枫叶状球形形貌的MgAl-LDHs。含MgCl2·6H2O、AlCl3·6H2O和NaOH（摩尔比2:1）的溶液在300 W微波照射30分钟。乙二醇的高介电损耗显著提高了微波吸收效率，有效抑制颗粒团聚，成功形成了由纳米片自组装而成的介孔枫叶状结构。类似地，Qiao通过微波辅助合成了多孔Zn-Co-LDH纳米片，显著提高了LDHs的负载能力。Rajamani Nagarajan等人使用微波辅助方法合成了三元Li-M-Al-LDHs（M = Mg, Co, Ni, Cu, Zn或Cd）。将金属硝酸盐和一定量的LiAlH4置于微波反应器中（功率100–800 W），在酸性溶液中LDHs的形成反应时间短至12–15分钟。
2.1.6 原位转化法
原位固相转化法是基于固液界面拓扑重构机制的LDH制备方法。它通过金属或金属化合物前驱体在基底表面的局部溶解和原位重构实现LDH的直接生长。其特点是操作简单、流程短、效率高，无需预先制备高纯度前驱体或复杂预处理。同时，通过精确调控反应条件，可实现前驱体向LDHs的定向转化。该方法减少了副反应，确保高原料利用率，并最大限度地减少外部杂质的引入，从而获得更好的产品纯度和相均匀性。此外，它非常适合制备LDH基复合材料，因为能使LDHs与基体建立强界面相互作用，避免传统物理混合方法中的颗粒团聚或分散不均问题，从而提高复合材料性能。Pan以Ni基金属有机框架（Ni-MOF）衍生的多孔碳为前驱体，利用多孔碳的丰富孔结构锚定Ni-MOF自身产生的Ni2+和外部添加的Al3+，原位合成了具有交联纳米片结构和高导电性的新型核壳结构二维NiAl-LDH纳米片材料。Liu团队采用两步自模板原位转化策略成功合成了具有中空结构的NiCoFe-LDH（HP）。该过程中，MOFs先被蚀刻形成中空结构，随后在其表面原位生长LDHs，实现中空化与LDHs形成的一体化构建。Wang团队利用液相透射电子显微镜（液相TEM）实时观察了MOF纳米颗粒原位转化为中空LDH纳米笼的过程。Xu团队通过原位方法合成了锰离子掺杂的LDH纳米颗粒，随后通过酸蚀刻制造结构缺陷，并负载血管破坏剂DMXAA，成功构建了多功能声敏剂。
尽管原位固相转化法在构建LDHs核壳和多孔结构方面具有显著优势，但仍存在一些局限性。首先，该方法通常依赖前驱体的制备，合成过程复杂且耗时。其次，转化过程中受固液界面扩散和局部溶解-重构机制影响，易导致组分分布不均。此外，多孔结构的构建常伴随力学性能下降的问题，在药物递送领域可能导致药物在到达靶点前提前释放。最后，原位固相转化法涉及多种反应机制耦合，其动态演化过程尚不完全清楚。因此，未来应关注如何实现精确结构控制、提高LDHs稳定性并阐明作用机制。
2.1.7 其他合成方法
除共沉淀和水热法外，研究人员还开发了一系列替代合成策略，如球磨法、电沉积法、分离成核结晶法和原子经济法等，以实现对材料形貌、尺寸和组成的精确控制。例如，Li等人通过球磨法合成了高活性MgAl-LDH催化剂，将Mg(NO3)2·6H2O、Al(NO3)3·9H2O、NaOH和Na2CO3的混合物与锆石球在研磨罐中于1200 rpm研磨1小时。这种机械化学途径利用机械力驱动的固态反应机制，将机械能高效转化为化学能，同时避免了传统共沉淀所需的精确pH控制或高温条件。该方法不仅操作简单快速（仅需1小时），且避免使用有机溶剂，生产效率比传统方法提高23倍，为合成LDH基催化剂提供了绿色高效途径。
另一项研究中，Zheng采用电沉积后阴离子交换的两步策略制备了Ca基LDHs。电沉积步骤以多孔碳基底为阴极，含0.3 M Ca(NO3)2和0.1 M Al(NO3)3的水溶液为电解液。通过精细调节电流密度（20–110 mA/cm2），控制局部pH和OH?生成速率，实现特定形貌LDHs的定制生长，如垂直排列的纳米片，同时最小化Al(OH)3或Ca(OH)2等杂质相的形成。在35 mA/cm2电流密度下成功获得了纯相CaAl-LDHs。类似地，Yu利用电沉积方法在泡沫镍上直接生长CoFe-LDH，随后用相同技术将Pt纳米颗粒均匀沉积在LDH表面。Zhao团队应用分离成核结晶策略，系统优化胶体磨反应器的转速和盐溶液浓度。通过添加少量晶体生长抑制剂（甲酰胺），开发了可扩展且简便的单层LDH纳米片合成方法，获得了一系列厚度约1 nm的单层MgAl-、CoAl-、NiCo-和NiFe-LDH纳米片。此外，Lei团队采用原子经济法，以CaO、Al(OH)3和Ca2SO4为原料制备了SO42-插层的CaAl-LDH，用于快速去除污染土壤中的重金属。
2.2 自上而下法
2.2.1 液相剥离法
液相剥离法通过将块体LDHs分散在高极性溶剂（如水、甲酰胺、异丙醇）中，利用溶剂分子渗透引起的层间溶胀效应实现层状解离。其作用机制涉及溶剂分子渗透到LDHs层间区域，削弱层板与层间阴离子之间的静电吸引，使层间距膨胀，并触发层板从晶体边缘向中心逐渐剥离。最终获得单层或几层LDH纳米片的胶体分散液。鉴于LDH层板带正电荷而层间阴离子带负电荷，两者间形成的静电吸引易导致层状堆叠。此外，pH值、温度、老化时间等合成参数的改变可能导致LDHs结晶度过高和晶体过度生长，增加堆叠趋势。为合成单层LDHs，Zhang等人首先通过氧化共沉淀法合成MgMn-LDH，然后将块体MgAl-LDH材料分散在极性溶剂中。利用液相剥离法结合超声处理，破坏层间范德华力，同时溶剂分子插入层间实现纳米片剥离，最终获得单层LDH纳米片悬浮液。这些纳米片随后通过静电相互作用与带负电的丝素蛋白自组装形成均匀分散的复合前驱体溶液，为构建可注射水凝胶提供了结构基础。Sun等人在甲酰胺存在下通过一步法制备了LDH单层纳米片。从分子机制角度看，甲酰胺分子能与LDH层板表面的羟基形成氢键网络，有效克服层间静电吸引和范德华力，从而触发纳米片自发剥离。此外，Sun通过建立LDH层电荷密度与剥离效率之间的定量关联，实现了对剥离过程的精确控制。类似地，Chen利用有机分子插层成功将LDH在甲酰胺中分离成具有优异水溶性的超薄纳米片。该研究成功实现了LDH的剥离和表面功能化，制备了具有优异水溶性和生物相容性的超薄LDH纳米片，突破了传统LDH材料难以在体内稳定分散且成像效果差的瓶颈。在肿瘤治疗应用中，这些超薄单层纳米片不仅保持二维材料晶格的完整性，还暴露了更大的比表面积和丰富的活性位点，为抗肿瘤药物的负载和靶向递送奠定了基础。
2.2.2 离子交换辅助剥离法
离子交换辅助剥离法是一种通过离子交换反应削弱层间作用力实现LDHs高效剥离的制备方法。通常以阴离子插层LDH前驱体（如硝酸根或碳酸根插层）为原料，在特定溶剂体系中引入大体积、低电荷密度的有机阴离子。这些有机阴离子通过离子交换反应置换原有层间阴离子，从而显著扩大层间距并降低层间静电吸引。在超声辅助或温和搅拌条件下，层间支撑的有机阴离子可进一步破坏层间范德华力和氢键网络，促进LDHs溶胀并最终解离成单层或多层纳米片。该方法的特点是可通过精确调节离子交换效率实现可控剥离程度。所得LDH纳米片具有高结晶完整性和规则的二维形貌，而表面残留的有机阴离子增强了其在有机介质中的分散稳定性。然而，该方法对前驱体中层间阴离子类型和交换动力学较为敏感；一些强结合阴离子（如碳酸根）需通过酸处理或高温煅烧预先置换，而过量有机阴离子的引入可能影响材料后续功能应用。通过优化离子交换与剥离的协同作用，该方法为制备高质量LDH纳米片提供了重要技术途径。但对于碳酸根等强结合阴离子，直接交换不可行，通常需要额外的预处理步骤，且交换过程受界面动力学限制，可能导致交换不完全。引入的有机阴离子在改善LDHs分散性的同时，也可能覆盖部分催化活性位点，降低材料性能。因此，该方法进一步发展的关键挑战在于实现高效分离的同时减少有机残留，提高结构均匀性和系统稳定性。
2.2.3 机械剥离法
机械剥离利用高能球磨或研磨对LDHs施加剪切应力和层间冲击。当机械能超过LDHs层间静电和范德华结合能（> 50 kJ/mol）时，层间键断裂，实现可控分层为超薄纳米片。Lei开发了一种高效环保的固相剥离方法制备各种LDHs纳米片，具体使用蔗糖和氯化铵作为研磨介质，在室温下通过球磨技术进行剥离。球磨过程中，高能冲击和剪切力克服层间静电相互作用和范德华力，成功将块体LDHs剥离成厚度为1–3 nm的纳米片。该方法不仅避免了传统液相剥离中有毒有机溶剂的使用，还通过研磨介质分解在纳米片表面引入-OH和-NH2官能团，改善了其水分散性和稳定性。此外，球磨过程中产生的晶格缺陷增加了活性位点，显著增强了材料的催化性能。
总之，研究人员通过多种策略实现了LDHs材料形貌的精确控制，从二维纳米片到三维分级结构甚至异质结构。这些方法不仅在形态层面扩展了LDHs材料的结构维度，更重要的是，通过限域效应、界面不对称性、缺陷工程和异质结构耦合，有效调控了材料的电子结构和界面反应行为，从而显著增强了其在生物治疗、电催化和能量转换领域的性能。然而，现有合成策略仍面临一些共性问题。例如，不同方法的结构可控性精度仍有限，复杂多层结构的形成机制尚不清楚。此外，部分方法在大规模生产和结构稳定性方面仍面临挑战。因此，开发更简单、更可扩展、更可控的合成方法，并建立形貌、缺陷与性能之间的定量关系，是未来重要的研究方向。
2.3 结构工程策略
LDHs的结构工程主要依赖三种核心策略：通过引入氧空位制造晶格缺陷、掺杂过渡金属元素以及重构形貌和层间结构。这些策略能够在原子和纳米尺度上精确调控材料的电子能带结构、活性位点和比表面积，从而全面提升其催化活性、药物负载能力等。
例如，Zhang通过去除惰性锌铝组分来改变过渡金属的原子环境，精确重构了LDH的活性位点，优化了金属中心d轨道的电子占据。通过多金属组分的协同效应，构建了高度无序的局部环境，突破了传统LDH催化剂的性能瓶颈。Yu团队在CoFe-LDH中引入氧空位，利用缺陷工程重构电子结构并优化反应物吸附能，显著增强了其类酶催化活性。在此基础上，通过集成智能手机终端，构建了低成本高效的多种生物标志物检测平台，为即时医疗诊断提供了新技术方案。不仅如此，过渡金属的掺入还能增强LDH材料的催化性能。Sun等人系统量化了铁位点在增强LDH催化活性中的重要作用。通过建立铁含量与催化性能之间的火山型关系，揭示了掺杂中浓度调控的潜在机制。在金属掺杂和协同效应方面，该研究阐明了不同基质金属（Ni、Co、Mn、Cu）与铁结合后的催化活性差异，发现NiFe-LDH表现出最高的催化活性。更重要的是，发现铁含量存在约20%的最佳性能阈值，过量铁掺杂反而会抑制催化活性。这主要归因于当Ni基体与约20%的Fe结合时，具有最理想的电子结构，从而最大化催化剂表面活性位点的转化率。这为在生物医学领域实现LDH纳米酶活性位点的精确调控提供了重要探索。此外，通过利用LDH进行拓扑转化，Ji团队获得了ZnAl-TCPP纳米片，其ROS生成活性比游离TCPP显著提高3.0倍以上。这种催化性能的提升主要归因于相变过程中发生的电子调控和缺陷形成。首先，材料结构的重组导致带隙减小，使光/声子激发下的电荷跃迁更加高效。其次，相变过程中不可避免地产生大量不饱和金属位点，这些缺陷极大地抑制了激发态电子-空穴对的复合。最后，金属节点中的强异金属中心耦合效应深度调控了周围TCPP配体的电子云密度。通过这种调控，不仅有效克服了游离TCPP常见的聚集诱导淬灭效应，还显著增强了卟啉配体的敏化能力和分子间能量转移效率，最终产生大量ROS。Xu团队将LDHs直接组装到球形模板上形成具有高比表面积和介孔结构的中空纳米球。形成中空壳层后，在500°C下煅烧将其转化为层状双金属氧化物。随后，在含阴离子药物的溶液中，利用LDH独特的记忆效应诱导结构重构恢复层状结构。在此重构过程中，药物分子自发且牢固地固定在层间空间内。该方法实现了极高的药物包封效率，并为后续靶向释放奠定了基础。
3 LDHs在疾病治疗中的应用
3.1 药物控释
化疗药物的临床应用长期受限于核心缺陷。由于其缺乏靶向能力，会导致严重毒副作用，并引起中性粒细胞减少症和黏膜炎等并发症。值得注意的是，接受蒽环类药物（anthracycline）治疗的患者中有15%面临危及生命的感染风险。此外，化疗药物稳定性差，易受体内酶、pH波动等因素影响而降解，可能导致肿瘤细胞产生耐药性，导致治疗效果不佳。而且，高剂量给药会进一步增加器官毒性。
LDHs作为一种无机金属材料，其独特结构使其成为理想的药物载体，具有显著优势。其带正电的层板可通过静电相互作用高效负载阴离子化疗药物（如5-氟尿嘧啶、阿霉素）。利用肿瘤组织的增强渗透滞留（EPR）效应，LDHs可实现被动靶向积累，并响应肿瘤细胞弱酸性微环境释放药物，从而避免对正常组织的损伤，显著减少骨髓抑制和器官毒性等副作用。LDHs的层间结构保护药物免受酶解和环境因素影响，延长药物半衰期，有效提高药物稳定性和生物利用度。此外，通过调控LDHs中金属离子组成，可实现磁共振成像、光热治疗和化疗的协同效应，构建“诊疗一体化”平台，进一步提升肿瘤治疗的精准性和有效性。表1列出了不同LDHs的药物递送策略并进行了比较。
基于上述优势，研究人员开发了一系列基于LDHs的药物递送系统。Yan团队开发了小檗碱/单层LDH（BBR/MLDH）纳米复合材料，旨在解决难溶性药物口服生物利用度低的问题。小檗碱作为一种天然生物碱，具有抗肿瘤、抗炎等多种功能，但由于溶解性差和体内代谢快而应用受限。通过将BBR负载到MLDH上，显著提高了小檗碱的溶解度和溶出速率。大鼠模型药代动力学研究显示关键参数显著改善，包括曲线下面积和峰浓度（Cmax）增加。尽管该系统未引入主动靶向和响应性释放策略，但增强了利用LDH作为药物载体提高生物利用度的可行性。
利用LDH层间阴离子的可交换性，负载化疗药物的多巴胺包覆层状双金属氢氧化物（PDA@LDH）不仅表现出优异的生物相容性，还能有效防止药物泄漏。此外，DNA和RNA等多种生物分子可插入LDHs并以受控和持续的方式释放，实现这些重要生物分子的精准递送。Shi等人在LDH表面修饰透明质酸酶（HAase）并负载DOX，构建了LDH-HAase-DOX治疗系统。通过利用HAase降解肿瘤微环境中过度表达的透明质酸（HA），使药物能更有效地渗透和积累在肿瘤部位。同时，利用LDH的pH响应性释放特性，实现被动靶向和主动靶向的协同作用，显著增强抗肿瘤疗效。实验结果表明，所制备的DOX/LDH-HAase复合材料实现了34.2%的高药物负载量，并在溶液中表现出优异的胶体稳定性（保持稳定分散超过72小时）。然而，在体内复杂环境中，LDH易与血浆蛋白形成蛋白冠，导致其被单核吞噬系统快速清除，缩短循环时间。此外，HAase的长期稳定性和催化效率可能进一步下降。
此外，Zhou等人通过将阿托伐他汀（ATO）——一种抗炎和抗脂质过氧化药物——与铁蛋白重链（FTH）共同插层到MgAlGd-LDH中，开发了一种新型纳米复合材料。ATO通过氢键和静电相互作用与Gd-LDH纳米片结合。其芳香环上的-OH和-NH基团及其活性位点促进与ROS的反应，从而发挥神经保护作用。利用FTH对脑微血管内皮细胞上转铁蛋白受体1（TfR1）的亲和力，该系统可通过受体介导的内吞作用穿越血脑屏障。这使得AFGd-LDH能有效积累在脑缺血区域，实现可视化诊断和治疗干预。这种集治疗、靶向和成像于一体的设计也为开发基于LDH的药物递送平台提供了更广阔的可能性。研究表明，肿瘤细胞通过多种细胞粘附蛋白建立紧密连接，形成致密的细胞外基质（ECM）网络。这种结构特征不仅增强了肿瘤组织的机械强度，还构成了药物渗透的物理屏障。Qin团队利用细胞粘附蛋白的钙依赖性，构建了负载金属螯合剂EDTA的ZnAl-LDH基纳米平台。在酸性条件下，该平台释放EDTA，EDTA螯合并耗竭肿瘤细胞钙网蛋白中的钙离子，导致肿瘤细胞解离。这些解离的细胞随后通过排泄被排出体外，而不侵入健康组织，几乎消除了肿瘤转移的可能性。这种设计策略不再仅仅关注传统药物，而是采用物理破坏方式打破肿瘤细胞间的粘附连接，使其脱离原发部位并失去转移能力。通过从根本上阻断肿瘤转移过程，为晚期癌症转移的预防和治疗提供了新策略。
TME由调节免疫活性的免疫细胞和间充质细胞组成。不同肿瘤类型的TME细胞组成差异显著，这种异质性导致不同的免疫监视和免疫应答模式，最终影响免疫治疗的临床结果。例如，肺肿瘤微环境主要以丰富的免疫抑制性巨噬细胞和DCs为特征，通过抑制T细胞功能严重损害免疫治疗效果。为应对这一挑战，Shi领导的团队利用LDH作为载体共同递送T型钙通道抑制剂（TTA-Q6）和CD47抑制剂（RRX-001），实现这些治疗剂在肺肿瘤部位的靶向积累。在酸性肿瘤微环境下，TTA-Q6被选择性释放，破坏癌细胞钙摄取，诱导内质网应激，并触发钙网蛋白向细胞表面转位。暴露的钙网蛋白有效激活巨噬细胞并促进DC成熟，从而增强抗原呈递效率，最终激活抗肿瘤T细胞免疫应答。同时，RRX-001下调CD47表达，有效阻断钙网蛋白阳性癌细胞的免疫逃逸机制。这种利用宿主免疫系统实现持续杀伤效果的方法，可有效抑制肿瘤复发。
除上述应用外，Zeng等人将LDH的应用范围扩展到神经系统疾病领域，重点关注小核酸药物面临的挑战，如无法被动穿透细胞膜、系统生物利用度低、易受核酸酶降解以及快速肾清除等。其团队开发了两种基于LDH纳米颗粒的双靶向纳米药物，可同时减少淀粉样蛋白-β（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白负担，同时减轻神经炎症。这些工程化的双靶向纳米药物同时作用于淀粉样蛋白聚集体和神经炎症通路，显示出优于单靶向治疗策略的治疗效果。
3.2 癌症治疗
近几十年来，癌症治疗取得了突破性进展。治疗策略现在不仅包括手术切除、放疗和化疗等常规方法，还包括分子靶向治疗、免疫治疗和基于纳米技术的治疗等新型模式——这些模式由分子病理学和纳米医学的快速发展驱动，能够对恶性肿瘤进行精准打击。然而，肿瘤异质性、复杂的微环境调控和动态耐药机制仍是长期疗效的主要障碍，推动着创新治疗策略的持续探索。
3.2.1 化学动力学治疗
纳米材料与医学的深度融合为创新癌症治疗策略提供了重要机遇。其中，基于ROS的纳米治疗系统因其独特的抗肿瘤作用而备受关注。研究表明，由于肿瘤细胞独特的代谢特征（如抗氧化防御系统受损和较低的氧化应激阈值），它们对ROS的敏感性显著高于正常细胞。这一生物学特性为设计新型纳米治疗平台提供了重要理论基础。目前的研究主要集中在开发具有高效ROS生成能力的纳米材料，并将其与各种治疗方法系统整合。其中，化学动力学治疗（CDT）作为一种新的活性氧依赖性抗癌策略脱颖而出。其机制依赖于芬顿（Fenton）或类芬顿反应，催化肿瘤细胞内源性H2O2转化为高毒性ROS，从而破坏癌细胞中的关键生物大分子。由于芬顿反应在酸性条件下催化效率增强，CDT可特异性靶向酸性TME，实现肿瘤选择性治疗，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。此外，与其他治疗方法相比，CDT无需外部设备或刺激源即可发挥治疗作用。这一独特特性赋予CDT在临床转化和实际应用中的显著优势，展现出广阔的发展前景。目前，开发具有丰富活性中心的化学动力学制剂，以及合理设计催化剂以高效将过氧化氢转化为高毒性羟基自由基，
