新加坡南洋理工大学的科学家研发出一种微滴，能够以更低的成本抑制结直肠肿瘤的生长

新加坡南洋理工大学的科学家们开发了一种基于液态肽微滴的新型RNA递送平台。在一项临床前研究中，这些正在申请专利的微滴将siRNA递送到人类免疫细胞和结直肠癌细胞中，从细胞内部破坏了二者之间的“分子握手”。在一种难治性结直肠癌小鼠模型中，联合治疗使肿瘤生长减少了约67%，与作为研究基准的金标准单克隆抗体治疗效果相当。这种新型药物递送平台能够浓缩大量的RNA有效载荷，并正在被开发为传统脂质纳米颗粒（LNP）的潜在替代方案。研究人员估计，如果成功实现规模化生产，这种基于siRNA的疗法制造成本可能比单克隆抗体低10倍，从而有望降低治疗费用。

　　

这项正在申请专利的系统利用小干扰RNA（siRNA）来破坏癌细胞用来逃避免疫系统攻击的两种蛋白质的产生。

在动物研究中，联合 siRNA 治疗抑制了肿瘤生长，其效果与作为基准的抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体联合治疗相当。

研究人员估计，如果基于 siRNA 的方法能够成功开发并扩大生产规模，其生产成本可能比单克隆抗体疗法低 5 到 10 倍。

该研究发表在同行评审的科学期刊《生物材料》上，由南洋理工大学材料科学与工程学院 (MSE)和生物科学学院 (SBS) 的Ali Miserez 教授领导，并与在材料科学与工程学院和南洋理工大学李光前医学院担任联合职务的助理教授 Bertrand Czarny合作完成。 

阻止癌细胞进行虚假的“握手”

他们独特的治疗方法针对两种名为PD-1和PD-L1的蛋白质。PD-1位于T细胞表面，T细胞是一种能够识别并杀死异常细胞的免疫细胞。而PD-L1则由肿瘤细胞表达，旨在欺骗T细胞进行“虚假握手”。

当 PD-1 和 PD-L1 相遇并结合时，它会向 T 细胞发出停止信号，告诉 T 细胞停止攻击，从而使癌细胞能够利用这种天然的免疫检查点来保护自己。

现有的免疫检查点疗法使用单克隆抗体从细胞外阻断这种相互作用。

NTU 方法更进一步，从源头上减少细胞产生的 PD-1 和 PD-L1 的数量，从而降低它们相互作用的机会。

细胞通常通过读取信使RNA携带的遗传指令来合成蛋白质。研究人员利用siRNA识别并破坏了用于合成PD-1或PD-L1的特定指令。

该研究的资深作者米塞雷斯教授解释说：“我们的方法对两种类型的细胞都有效。siRNA会破坏它们制造这些蛋白质所需的指令。这有点像在生产线上扔扳手，只不过这种破坏针对的是PD-1或PD-L1的配方。”

“我们微滴的关键在于，它们可以将大量的siRNA输送到需要发挥作用的细胞中。通过同时靶向这种相互作用的双方，我们可以帮助免疫细胞更有效地攻击肿瘤。”

两滴液滴，各自目标不同

研究人员将两种不同的肽微滴制剂结合使用，作为一种联合疗法。

其中一种制剂，称为siPD-1@THC，携带针对 PD-1 的 siRNA。其表面装有抗 CD3 抗体，这有助于液滴进入 T 细胞。

第二种，siPD-L1@HC，将针对 PD-L1 的 siRNA 导入结直肠癌细胞。

进入各自的细胞后，这两个 siRNA 减少了检查点蛋白的产生。

实验室实验表明，这增强了 T 细胞活化和免疫信号传导，并帮助 T 细胞杀死更多的结直肠癌细胞。

西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学生物化学与分子材料研究中心 (CiQUS)的Oportunius 研究教授 Javier Montenegro García就此研究结果发表了独立评论，他表示：“Miserez 教授及其同事的工作非常令人振奋。他们利用肽微滴递送 siRNA，同时靶向 PD-1 和 PD-L1，这可能对癌症免疫疗法具有巨大的潜力。”

与抗体仅在结合时才阻断这些受体不同，这种方法能够更长时间地抑制两种蛋白质的产生。此外，通过采用相对简单的RNA-肽配方，还能简化技术的制造和转化过程。

“此外，这些肽液滴的液态特性及物理化学性质有助于在肿瘤部位实现持续释放，并提高其穿透肿瘤微环境的能力，”蒙特内格罗·加西亚教授补充道。他国际上享有盛誉的研究专注于RNA及其他生物分子的细胞内递送。

免疫治疗的一项严峻挑战

研究人员特意将该方法应用于一种微卫星稳定型结直肠癌（MSS结直肠癌）模型进行测试。

MSS肿瘤约占结直肠癌病例的85%，但此前用于其他癌症的免疫检查点抑制剂对这类肿瘤的临床疗效有限。其中一个原因在于，这类肿瘤内部通常含有相对较少的抗癌T细胞。

该研究的第一作者、国立科技大学博士生陈紫琳表示，他们希望用一种传统免疫检查点治疗面临挑战的结直肠癌模型来测试该系统，而不是选择那些对这种疗法已有良好反应的肿瘤。

“观察到肿瘤生长减少了约67%，且疗效与我们所采用的抗体治疗相当，这令人非常鼓舞。这为我们进一步研究平台提供了基础，现在我们希望在接下来的大规模研究中重现这一效果。”

这一发现尤为重要，因为结直肠癌是全球最常见的癌症之一。

2022年，全球确诊结直肠癌病例超过190万例，每年导致超过90万人死亡[1]，成为全球癌症死亡的第二大原因。

在新加坡，2019年至2023年间共诊断出12,950例结直肠癌病例[2]，这是男性和女性中最常见的癌症类型，占男性癌症病例的约16%，女性则占13%。

为昂贵的抗体治疗提供潜在替代方案

阻断免疫检查点的单克隆抗体是大型生物药物，需要专门的生产与纯化工艺。相比之下，siRNA可进行化学合成，并通过改变其序列来靶向不同的基因。  

国立台湾大学的研究人员估计，如果该技术成功转化为治疗手段并实现大规模生产，相比基于单克隆抗体的免疫疗法，其制造成本有望降低约五到十倍。

米塞雷兹教授说：“siRNA 的一个重要优势是其可编程性。一旦找到将其有效导入正确细胞的方法，改变疾病靶点就可能像改变 RNA 序列一样简单。”

“这可能为一种更灵活、成本可能更低的方法铺平道路，而无需针对每个靶点开发新的单克隆抗体。”

针对其他疾病的不同有效载荷进行包装

这种肽微滴有望成为脂质纳米颗粒（LNP）的替代方案，后者目前被广泛用于递送RNA药物。传统LNP的一个主要局限性在于，通常只有约1%至3%的RNA载荷能够进入细胞发挥作用。

NTU凝聚体旨在携带大量RNA有效载荷并将其高效地释放到细胞内。

该团队计划在更大的动物模型中测试该平台，以评估其安全性、剂量以及基因沉默效果的持续时间。

由于siRNA载荷可以改变，因此同一平台有可能被改造用于靶向其他癌症和疾病。

南洋理工大学的凝聚技术的潜在商业化努力得到了南洋理工大学创新与创业计划的支持，相关专利申请已通过该大学的创新与企业公司NTUitive提交。