使用解旋酶-引物酶抑制剂pritelivir治疗免疫受损患者的单纯疱疹脑炎

《npj Antimicrobials and Resistance》：Treatment of Herpes simplex encephalitis with the helicase-primase inhibitor pritelivir in an immunocompromised patient

　　

Pritelivir是一种新型解旋酶-引物酶抑制剂，已在免疫受损患者难治性单纯疱疹病毒（HSV）感染的全球III期试验中成功完成。本病例报告是pritelivir在单纯疱疹脑炎（HSE）中的首次临床应用。一名异基因造血细胞移植受者发生HSE并接受了阿昔洛韦治疗。1.5个月后，在仍接受伐昔洛韦预防期间，HSE复发，经磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）中HSV1 DNA检测确认。在对阿昔洛韦和膦甲酸出现短暂应答后，这名患有脑水肿和坏死的昏迷患者开始了pritelivir/阿昔洛韦联合治疗。临床改善表现为警觉性和运动活动增加，使患者能够出院接受康复治疗。MRI显示无进一步进展，CSF中HSV DNA载量降至不可检测水平。未观察到相关不良事件。Pritelivir血浆和CSF浓度超过了对HSV1的50%有效浓度。本病例凸显了pritelivir治疗HSE的潜力。

单纯疱疹脑炎（herpes simplex encephalitis, HSE）是一种罕见但极具破坏性的中枢神经系统感染性疾病，年发病率约为0.2–0.3/10万。尽管给予充分抗病毒治疗，其致死率仍高达约30%，且约70%的存活者遗留永久性神经功能损伤。绝大多数HSE由1型单纯疱疹病毒（HSV1）引起，可为原发感染或潜伏病毒再激活。异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation, HCT）受者因细胞免疫缺陷，HSV再激活风险显著升高，但脑炎仍属少见并发症，发生率约为0.1%–1.8%。HSE的标准治疗为大剂量静脉阿昔洛韦，对于临床难治或实验室证实的阿昔洛韦耐药病例，膦甲酸因具有良好的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）穿透性而作为常用替代药物。然而，部分免疫受损患者对现有抗病毒药物反应不佳，临床亟需新的治疗策略。Pritelivir是一种新型口服解旋酶-引物酶抑制剂，已在体外、动物模型及生殖器疱疹患者中显示出强效抗病毒活性。该药获美国FDA突破性疗法认定，并在免疫受损患者难治性HSV感染的全球III期试验（NCT03073967）中达到主要终点，皮损愈合显著优于研究者选择方案。小鼠HSE模型显示，pritelivir对阿昔洛韦耐药HSV株有效，与阿昔洛韦联用可增强抗病毒活性，提示两者具有相加或协同效应。目前pritelivir通过早期准入计划（early access program, EAP）用于阿昔洛韦难治或耐药且对膦甲酸难治或不耐受的免疫受损患者，但其在HSE中的临床应用此前未见报道。

本研究报道一例免疫受损HSE患者在使用阿昔洛韦和膦甲酸治疗失败后，经EAP接受pritelivir联合阿昔洛韦治疗的首次临床经验，旨在评估该方案在难治性HSE中的可行性、安全性及潜在疗效。论文发表在《npj Antimicrobials and Resistance》。

研究人员采用回顾性病例报告方法。患者为49岁男性，因多发性骨髓瘤治疗后继发急性髓系白血病接受异基因HCT。HSE诊断依据CSF HSV1 PCR阳性及脑磁共振成像（cerebral magnetic resonance imaging, cMRI）特征性改变。CSF病毒载量采用Altona RealStar HSV PCR kit 1.0定量检测。阿昔洛韦耐药性通过UL23基因分型评估。Pritelivir血浆和CSF浓度采用生物分析测定。治疗干预为pritelivir（负荷剂量400 mg，之后每日100 mg经鼻胃管给药）联合静脉阿昔洛韦，疗程30天。本研究为单一个案报告，已获得患者法定代理人书面知情同意。

研究结果分为以下几个阶段。第一，首次HSE发作与复发：HCT后第+102天，患者出现全面强直-阵挛发作，CSF HSV1 PCR阳性，cMRI示右侧颞叶内侧及双侧岛叶、额叶底部异常信号。经14天静脉阿昔洛韦治疗后出院，接受伐昔洛韦二级预防。第+178天，患者在伐昔洛韦预防期间出现发热和认知障碍，cMRI显示病变进展，CSF HSV1载量达777,000拷贝/ml，确诊HSE复发。第二，阿昔洛韦与膦甲酸治疗失败：复发后再次给予静脉阿昔洛韦，但病情恶化需气管插管。因怀疑阿昔洛韦耐药，换用膦甲酸，治疗后短暂好转，CSF病毒载量降至313,000拷贝/ml。随后患者再次出现意识障碍、面瘫和肢体瘫痪，cMRI显示右半球严重水肿。UL23基因分型未发现已知阿昔洛韦耐药突变，仅检出多个多态性位点。停用膦甲酸后恢复阿昔洛韦并加用糖皮质激素，病情仍进行性加重，出现昏迷、脑水肿和坏死。第三，pritelivir治疗与转归：在无其他有效治疗手段的情况下，经EAP启动pritelivir联合阿昔洛韦治疗。治疗4天后患者警觉性逐步提高，6天后能回答简单问题并出现自主活动。治疗8天后cMRI首次显示病变无进一步进展。治疗4周后CSF HSV1 DNA降至定量下限以下。治疗期间未观察到与pritelivir相关的不良事件。pritelivir血浆浓度为3634 ng/mL，CSF浓度为43.5 ng/mL，超过其对HSV1的体外50%有效浓度（EC₅₀，10 ng/mL）约4倍。患者于治疗30天后出院转至神经康复机构，但最终于HCT后第+380天因长期神经系统后遗症死亡。

讨论部分指出，本病例首次证明pritelivir能够穿过血脑屏障并在CSF中达到有效治疗浓度。患者临床改善出现在pritelivir治疗开始之后，且未检测到明确的阿昔洛韦耐药突变，因此获益可能来自pritelivir单药活性及其与阿昔洛韦的相加或协同作用。然而，由于同期使用糖皮质激素以及病例本身的复杂性，确切因果关系尚难确定。研究结论认为，pritelivir为难治性HSE提供了一种潜在的新治疗选择，但仍需进一步临床数据来阐明其治疗获益，并确定更早干预能否预防永久性神经后遗症。