PIEZO1通过双重调节GPX4蛋白，降低退化性椎间盘细胞的抗氧化能力并促进铁死亡（ferroptosis）进程

《npj Regenerative Medicine》：PIEZO1 impairs antioxidant capacity and drives ferroptosis via dual regulation of GPX4 in degenerative disc cells

　　

摘要

椎间盘退变（IVDD）是慢性腰痛的主要原因。氧化应激和铁死亡（ferroptosis）是推动IVDD进展的关键病理机制。然而，髓核细胞（NPCs）的细胞异质性、内源性修复稳态以及将机械信号与铁死亡联系起来的调控网络仍不明确。在本研究中，我们采用了单细胞RNA测序技术来分析人类髓核细胞亚群的动态特征，发现前体髓核细胞（P-NPCs）的逐渐减少是IVDD发展过程中修复稳态失衡的核心诱因。结合临床样本验证、多组学分析及体外细胞模型，我们发现异常的机械应力会激活机械敏感离子通道PIEZO1，并引发钙离子（Ca2?）的内流。这一过程会下调GPX4的转录表达，而GPX4是抵御铁死亡的主要酶；同时，它还会上调E3泛素连接酶TRIM21的表达，加速GPX4的泛素化及随后的蛋白酶体降解。这两种协同作用会加剧髓核细胞中的氧化应激、铁过载和脂质过氧化反应，并伴有典型的线粒体形态损伤。发生铁死亡的髓核细胞会形成一种病理微环境，抑制前体髓核细胞的生存能力并引发其凋亡，从而形成一个自我放大的退化循环。通过体外使用PIEZO1抑制剂进行处理，以及利用特异性敲除PIEZO1的髓核细胞小鼠进行体内机械负荷实验，我们证实PIEZO1的阻断能够恢复GPX4的活性，重新平衡氧化还原稳态，并有效延缓IVDD的进展。