《Oncogene》：The RNA-binding protein La/SSB is associated with HNSCC progression and TFAP2C/FSCN1-linked transcriptional regulation
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头颈鳞状细胞癌（HNSCC）以侵袭性进展、频繁治疗耐药和不良临床结局为特征。尽管RNA结合蛋白La/SSB（Sj?gren综合征B型抗原，LARP3）在多种恶性肿瘤中异常表达，其在HNSCC中的功能与机制仍不完全明确。研究人员通过整合转录组与染色质可及性谱分析
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）以侵袭性进展、频繁治疗耐药和不良临床结局为特征。尽管RNA结合蛋白La/SSB（Sj?gren综合征B型抗原，LARP3）在多种恶性肿瘤中异常表达，其在HNSCC中的功能与机制仍不完全明确。研究人员通过整合转录组与染色质可及性谱分析并结合全面体外体内实验，确定La/SSB为与HNSCC进展及顺铂（CDDP）耐药相关的推定调节因子。La/SSB在HNSCC组织与细胞系中显著上调，高表达与不良生存相关。遗传学耗竭La/SSB抑制增殖、迁移和侵袭，促进凋亡，减少肿瘤生长与转移定植，而异位表达呈相反效应。多组学分析提示FSCN1为与La/SSB依赖表型相关的功能下游候选。机制上，La/SSB耗竭伴随FSCN1启动子处H3K27ac富集降低及TFAP2C占位减少，支持TFAP2C/FSCN1关联调控框架。重要的是，La/SSB缺失显著增强本研究建立的患者来源类器官（PDO）模型与体内条件性敲除模型对CDDP的应答。临床上，La/SSB升高具独立预后价值，而TFAP2C与FSCN1支持与侵袭性疾病特征相关的生物学关联调控框架。综上，研究确定La/SSB为与HNSCC进展及CDDP应答相关的临床相关因子，并支持TFAP2C/FSCN1关联调控框架促成恶性表型。
研究背景：头颈鳞状细胞癌（HNSCC）占头颈部肿瘤90%以上，5年总生存（OS）率低于65%，局部复发、远处转移及以铂类为主的化疗耐药是主要障碍。RNA结合蛋白La/SSB（Sj?gren综合征B型抗原，LARP3）在肝癌、肺癌、乳腺癌中已被报道促进增殖与耐药，但在HNSCC中其是否通过染色质与转录程序参与恶性进展尚未系统阐明。已有研究提示La/SSB可经增强Bcl2翻译促CDDP耐药，但其与转录因子及下游效应基因的连接不清。为此，研究人员整合转录组与染色质可及性谱，在细胞、患者来源类器官（PDO）、细胞系异种移植（CDX）及Krt14Cre/ERT2介导的La/ssb条件敲除（cKO）小鼠中系统评估La/SSB的功能与机制，论文发表于《Oncogene》。
主要关键技术方法：基于TCGA、GSE127165、GSE178537及安徽医科大学第一附属医院2020至2025年60对HNSCC与癌旁组织（含12对蛋白验证）的临床队列；采用RNA测序（RNA-seq）与转座酶可及染色质高通量测序（ATAC-seq）在FaDu细胞中行多组学整合；使用慢病毒shRNA敲低与cDNA过表达、双荧光素酶报告与染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）验证TFAP2C在FSCN1启动子的占位；体内应用BALB/c裸鼠CDX与尾静脉肺定植模型，以及La/ssbfl/fl;Krt14Cre/ERT2小鼠经4NQO诱导舌癌并他莫昔芬诱导敲除后行CDDP干预；药敏以PDO模型与体内cKO模型评估。
研究结果：
La/SSB在HNSCC中上调并与不良预后相关：TCGA等数据集及60对组织IHC显示La/SSB在肿瘤中高表达，高表达者OS与疾病特异生存（DSS）缩短，蛋白定位于核内，在TU177、FaDu等细胞系高于正常口腔角质形成细胞（NOK）。
La/SSB增强HNSCC细胞体外致瘤能力：FaDu中shLa/SSB抑制EdU掺入、克隆形成与Transwell迁移侵袭，促凋亡；TU177过表达呈反向；单线PDO中La/SSB耗竭缩小类器官直径并降Ki-67，过表达反之。
La/SSB促进体内肿瘤生长与肺定植：CDX中敲低延滞瘤体生长、降Ki-67升cleaved caspase-3；尾静脉模型中敲低减肺结节数，过表达增肺定植。
整合转录组与表观组学锁定FSCN1为下游效应：RNA-seq获2085差异基因，交TCGA/CPTAC与单变量Cox筛出13个候选，ATAC-seq示La/SSB敲低后FSCN1启动子可及性降低（fold change=-1.41，P=0.00137），IGV轨迹一致；蛋白/mRNA水平La/SSB与FSCN1同向变化，FSCN1高表达与T分期进展及OS缩短相关。
FSCN1部分重现并贡献La/SSB致癌功能：FSCN1单独敲低/过表达复刻增殖、侵袭、凋亡表型；在shLa/SSB FaDu中回补FSCN1可挽救增殖、迁移、侵袭缺陷并逆转凋亡，体内恢复成瘤与肺转移。
TFAP2C关联FSCN1转录调控：TCGA中TFAP2C与FSCN1正相关（r=0.214，P<0.001），HPV分层下仍显著；ChIP-Atlas与ChIP-qPCR确认TFAP2C占位于FSCN1启动子-1339/-1139区，双荧光素酶中突变TFAP2C位点消除激活；La/SSB敲低伴该处TFAP2C占位与H3K27ac信号下降，总TFAP2C蛋白不变。
La/SSB耗竭增敏CDDP：PDO中shLa/SSB联合CDDP抑活力最强，Ki-67降cleaved caspase-3升；La/ssbcKO小鼠4NQO造模后他莫昔芬诱导敲除，联合CDDP舌病变面积最小、浸润分级最低、Ki-67降cleaved caspase-3升。
La/SSB、TFAP2C、FSCN1协调表达关联恶性进展：60对组织IHC三者H-score正相关；ROC区分肿瘤/正常AUC分别为0.872、0.868、0.862；TCGA多变量Cox中仅La/SSB为独立预后因子（HR>1，P<0.05），FSCN1单因素关联OS，TFAP2C不独立预后。
讨论与结论翻译：本研究确定La/SSB为HNSCC中推定致癌调节因子。通过多组学整合与多模型验证，La/SSB与肿瘤转录活性改变相关，包括TFAP2C关联调控FSCN1，符合RNA结合动态与染色质关联基因调控的潜在偶联。工作将RNA结合蛋白功能范式自经典转录后角色扩展，置La/SSB于RNA代谢、细胞骨架重塑与化疗耐药的潜在关联节点。La/SSB耗竭经降FSCN1启动子可及性、减TFAP2C/H3K27ac占位而抑FSCN1转录，FSCN1回补挽救表型，TFAP2C为FSCN1转录中介；La/SSB缺失在PDO与La/ssbcKO小鼠增敏CDDP。结论：La/SSB是与HNSCC进展及CDDP应答相关的临床相关因子，TFAP2C/FSCN1关联调控框架促成增殖、侵袭、凋亡抵抗与铂类耐药恶性表型，La/SSB具独立预后价值并提示情境依赖性功能脆弱性。
