青少年非自杀性自伤中内源性大麻素的纵向变化与临床病程

《Translational Psychiatry》：Longitudinal changes in endocannabinoids and clinical course of adolescent non-suicidal self-injury

　　

青少年非自杀性自伤（NSSI）此前已被认为与内源性大麻素系统的改变有关。尽管越来越多的证据支持内源性大麻素水平可作为精神科护理中的潜在生物标志物，但对其在治疗过程中的纵向轨迹或预测临床症状方面的作用知之甚少。本研究首次在NSSI患者的纵向队列中考察内源性大麻素，探讨其与症状随时间发展的关联。研究人员采用德国版自伤想法与行为访谈（SITBI-G）评估血浆内源性大麻素及NSSI，在基线及一年治疗后（随访）对47名患有NSSI的青少年女性进行评估，并分析内源性大麻素水平与临床症状随时间的关系。结果显示，花生四烯酸乙醇胺（anandamide，AEA）从基线到随访显著下降，而2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）在一年后升高。尽管先前报道NSSI青少年AEA水平较低，但本纵向研究发现，尽管NSSI症状总体改善，AEA在一年内仍有所下降。总体模式表明，循环内源性大麻素的变化与症状改善并不紧密对应。这些发现表明，NSSI青少年循环内源性大麻素水平随时间变化，但其与临床症状之间复杂且部分不一致的关联限制了其作为生物标志物的临床应用价值。

论文解读：青少年非自杀性自伤中内源性大麻素的纵向变化与临床病程

非自杀性自伤（non-suicidal self-injury，NSSI）指个体在无自杀意图的情况下故意、直接地损伤自身组织，且该行为不为社会或文化所认可。NSSI在青少年中高发，多见于女性，常与抑郁、创伤后应激障碍（PTSD）及边缘型人格障碍（BPD）共病，并且是未来自杀企图的重要预测因子。既往研究表明，内源性大麻素系统在应激反应、情绪调节中发挥关键作用，其中花生四烯酸乙醇胺（anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是主要的内源性配体。该团队前期横断面研究发现，NSSI青少年血浆AEA水平低于健康对照，且与NSSI频率及童年创伤严重程度呈负相关。然而，内源性大麻素在治疗过程中的纵向变化及其与临床症状转归的关系尚不清楚。本研究旨在填补这一空白，通过一年随访，探讨NSSI青少年血浆内源性大麻素水平的动态变化及其与症状改善的关联。研究假设：若NSSI症状改善伴随AEA水平回升，则提示内源性大麻素水平可作为反映临床恢复的生物学指标。

研究人员依托海德堡大学儿童与青少年精神病学系专门诊治冒险与自伤行为的门诊（Ambulanz für Risikoverhalten und Selbstsch?digung，AtR!Sk），招募了47名符合DSM-5诊断标准的女性青少年NSSI患者（年龄12～17岁，过去一年内至少5次自伤行为）。参与者于基线及一年后（随访）接受相同的临床与生物学评估。临床评估采用德国版自伤想法与行为访谈（SITBI-G）评估NSSI频率、自杀意念及尝试；采用德国版DSM-IV轴II障碍结构式临床访谈（SCID-II）评估BPD标准；采用儿童青少年抑郁量表（DIKJ）评估抑郁症状；采用症状自评量表（SCL-90）评估整体心理症状；同时收集童年期虐待经历及大麻使用情况。生物学评估于清晨空腹状态下采集静脉血，血浆样本采用液相色谱-电喷雾电离串联质谱法（LC-ESI-MS/MS）定量检测AEA、2-AG、棕榈酰乙醇酰胺（palmitoyl ethanolamide，PEA）和油酰乙醇酰胺（oleoyl ethanolamide，OEA）水平。统计上采用线性混合效应模型分析随时间的变化，并调整处理时间、BMI及大麻使用等混杂因素；采用相关分析考察内源性大麻素变化与临床变量变化的关系，并检验基线水平对随访症状的预测作用。

研究结果显示，经一年治疗后，NSSI频率（过去6个月）显著下降，抑郁症状（DIKJ）和整体症状严重度（SCL）也显著降低，而BPD符合标准数无明显变化。在内源性大麻素方面，AEA、PEA和OEA水平均较基线显著下降，2-AG则显著上升。变化分数的相关分析发现，AEA和PEA的下降与NSSI频率的增加（即症状改善较少）显著相关，且这一关联在调整混杂因素后仍然存在，但去除两名症状变化极大的参与者后，该关联不再显著，提示此结果可能受极端值驱动。基线AEA水平可预测随访时NSSI频率的变化，即基线AEA较高的患者更可能出现NSSI恶化，但这种预测同样受极端值影响而不稳健。基线PEA水平则可预测BPD标准的变化。整体而言，循环内源性大麻素的变化与临床症状的改善并不一致，尽管症状整体好转，AEA水平却进一步下降。

讨论部分指出，以往BPD样本中发现的AEA降低与本研究一致，但血液基质、共病及用药差异可能导致结果异质。研究人员强调，内源性大麻素系统的病理生理意义可能不在于绝对水平或方向，而在于动态适应能力的削弱；系统灵活性受损可能是症状持续和治疗抵抗的核心机制。青春期是内源性大麻素信号通路发生显著重塑的时期，但人类发育性纵向数据有限，因此年龄因素不能完全解释当前变化。NSSI患者反复经历疼痛刺激，而内源性大麻素参与痛觉调节，但人类证据尚不足。应激系统（如下丘脑-垂体-肾上腺轴）与内源性大麻素系统存在密切交互，研究呼吁未来结合应激诱导的变化进行评估。最后，尽管NSSI症状随时间改善，但AEA持续处于低位，可能反映长期应激暴露或内源性大麻素系统持续失调，这可能构成成年期其他精神障碍的脆弱性因素，提示增强内源性大麻素信号的干预策略可能对改善长期结局更有价值，而非即时缓解症状。

研究结论：该研究支持NSSI青少年存在内源性大麻素系统改变。AEA水平随时间下降，2-AG水平在一年后升高，但2-AG变化与症状变化无关，而AEA变化与治疗期间的症状改善呈负相关，且这种关联很可能受到症状变化极端的两名患者驱动。持续较低的AEA水平可能增加成年期其他精神障碍的风险，这对有青少年NSSI史的患者构成显著临床挑战。鉴于内源性大麻素系统在缓解应激所致负性情绪中的作用，旨在增强内源性大麻素信号的治疗策略可能更有利于改善长期结局，而非为此类人群提供即时症状缓解。