外周细胞色素P450、可溶性的环氧水解酶、氧脂素与阿尔茨海默病的进展

《Translational Psychiatry》：Peripheral cytochrome P450-soluble epoxide hydrolase oxylipins and Alzheimer’s disease progression

　　

摘要

在炎症过程中，氧化脂质由欧米伽-3和欧米伽-6脂肪酸生成，其中包括通过细胞色素P450（CYP450）转化而来的脂肪酸环氧化物，以及通过可溶性环氧化物水解酶（sEH）转化而来的二醇代谢物。CYP450-sEH通路与阿尔茨海默病（AD）有关，但目前尚不清楚血浆中的氧化脂质如何与AD的生物学标志物和神经退行性变相关。研究使用超高压液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）检测了临床诊断为AD或轻度认知障碍（MCI）的受试者（NCT04104373）的空腹血浆中CYP450-sEH总氧化脂质（游离型+酯化型）的水平。血浆中的AD生物标志物则通过SiMoA技术进行检测。基线时、1年和2年时，通过3.0T磁共振成像（MRI）测量了大脑区域的灰质和白质高信号（WMH）体积，并进行了认知评估。基线时（n=125），AD患者与MCI患者的CYP450-sEH通路代谢物水平存在差异；携带APOE ε4基因型的人与非携带者相比，其二醇水平更高；女性与男性相比，其欧米伽-6氧化脂质比例更高。具有较高二醇含量和较低环氧化物含量的氧化脂质谱型与较高的pTau181蛋白水平、颞叶和海马体萎缩以及两年内多方面认知功能下降相关。CYP450-sEH通路代谢物的升高与白质高信号（WMH）的进展相关。在MCI阶段，这种氧化脂质与萎缩和认知功能下降之间的关联更为显著，尤其在携带APOE ε4基因型和女性中更为明显。升高的sEH代谢物与AD的发病机制生物学标志物相关，并能预测两年内的萎缩、白质变化和认知功能下降。