短链杂合Cecropin B/Aurein 1.2肽类似物的理性设计：体外的协同抗MRSA及抗生物膜活性

《Scientific Reports》：Rational design of short hybrid Cecropin B/Aurein 1.2 peptide analogues: in vitro synergistic anti-MRSA and anti-biofilm activities

　　

摘要

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的日益普遍以及传统抗生素疗效的有限，迫切需要开发新型抗菌剂。本研究旨在设计基于Cecropin B和Aurein 1.2的短链杂合抗菌肽，并评估其抗MRSA、抗生物膜、协同作用及安全性。利用生物信息学工具合理设计了两种杂合肽类似物（Cec-Aur 1和Cec-Aur 2），并对其结构和理化特性进行了分析。通过MIC（最小抑菌浓度）和MBC（最小杀菌浓度）实验，评估了这些类似物对五种临床分离的MRSA菌株及参考菌株MRSA ATCC 33,591的抗菌效果。对于效果最佳的类似物，通过棋盘分析法确定了其与苯唑西林的协同作用。此外还研究了其杀菌动力学、生物膜抑制作用、对HEK-293和HDF细胞系的溶血活性、细胞毒性，以及在小鼠MRSA伤口感染模型中的体内疗效。在所设计的类似物中，Cec-Aur 1表现出中等程度的抗菌活性，其几何平均MIC值为215 μg/mL，MBC值为430 μg/mL。Cec-Aur 1具有快速杀菌作用，并能以浓度依赖的方式显著降低细菌存活率。在多种MRSA菌株中观察到了与苯唑西林的协同效应，部分抑制浓度指数低至0.025，使苯唑西林的MIC降低了64倍。Cec-Aur 1还能以剂量依赖的方式有效抑制生物膜的形成。在MIC和MBC浓度下，溶血作用可忽略不计，且HEK-293和HDF细胞系的细胞存活率均超过80%。在小鼠伤口感染模型中，Cec-Aur 1使细菌负荷减少了93%以上，并促进了伤口愈合。这种经过合理设计的杂合肽Cec-Aur 1具备强大的抗MRSA、抗生物膜作用及协同效应，同时毒性较低。这些发现表明Cec-Aur 1是开发针对多重耐药金黄色葡萄球菌感染替代疗法的有力候选物。