硫酸吲哚相关血管钙化与 mTORC1 和内质网应激-整合应激反应信号传导相关

《Scientific Reports》：Indoxyl sulfate–associated vascular calcification is linked to mTORC1 and ER stress–integrated stress response signaling

　　

摘要

血管中膜钙化是慢性肾脏病（CKD）的主要心血管并发症，尿毒症毒素吲哚硫酸盐（IS）被怀疑参与其发病机制。然而，IS 促进血管钙化的分子机制仍未被完全理解。在人主动脉平滑肌细胞（hASMCs）中，IS 诱导氧化应激并刺激 MEK–ERK1/2 和 PI3K–AKT 信号通路，导致 mTORC1 激活。这导致自噬受损、内质网（ER）应激以及整合应激反应（ISR）的激活。总体而言，这些改变驱动了 hASMCs 的成骨软骨转分化、细胞衰老和钙沉积，这些过程在磷酸盐升高时被进一步加剧。在 IS 和磷酸盐条件下，使用烟酰胺单核苷酸（NMN）或牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）进行药理学干预可减弱 ER 应激–ISR 信号传导，并抑制成骨和衰老相关标志物。综上所述，这些发现确定了 mTORC1-ER 应激–ISR 信号传导是将 IS 与血管钙化联系起来的中心机制，并强调该通路是 CKD 相关血管疾病的有前景的治疗靶点。