瑞舒伐他汀诱导骨骼肌 Ryndoline 受体 1 激活的分子结构基础

《Nature Communications》：Structural basis for rosuvastatin-induced activation of skeletal muscle ryanodine receptor 1

　　

摘要

他汀类药物治疗用于降低高血脂，但据报道可能会引起骨骼肌副作用，如肌肉疼痛和横纹肌溶解。最近研究发现，骨骼肌中的Ryanodine受体1（RyR1）/Ca2?释放通道是他汀类药物的潜在非靶标结合位点。本文报道了罗苏伐他汀（rosuvastatin）与RyR1复合物的冷冻电子显微镜结构。罗苏伐他汀占据RyR1通道孔区域的单一结合位点，从而稳定了其开放构象；而在关闭构象下，该结合位点则被RyR1的辅助跨膜螺旋结构（TMx1-2）占据。结构比较显示，罗苏伐他汀与辛伐他汀（simvastatin）在RyR1上的结合位点存在空间重叠，但与阿托伐他汀（atorvastatin）无重叠。尽管这些他汀类药物都可能影响TMx1-2螺旋的构象稳定性，但罗苏伐他汀并未在RyR1上展现出多个结合位点，同时仍能类似地促进RyR1的激活。这一特性表明罗苏伐他汀作为 develop 他汀类药物的候选结构具有潜力，有望减少对RyR1的负面影响。