PIP2在变构位点的结合会抑制人类杆状CNG通道的激活

《Nature Communications》：PIP2 binding at allosteric site blocks activation in human rod CNG channels

　　

摘要

磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）是一种信号脂质，可调节多种离子通道。在杆状细胞中的环核苷酸门控（CNG）通道中，据报道PIP2会抑制通道活性，从而影响光敏性和动态范围。有关杆状细胞外段（ROS）膜中PIP2水平较低的报道对这种抑制作用的生理意义提出了质疑，其潜在机制也一直不明确。在此，我们阐明了PIP2抑制人体主要杆状CNG通道亚基CNGA1的机制。通过流式测定和纯化后脂质体重构的CNGA1通道的单通道电生理实验，我们发现在ROS膜所估计的PIP2浓度下确实存在抑制作用。冷冻电镜（cryo-EM）图像显示，不含PIP2的通道存在关闭、中间和开启三种构象，而含有PIP2时则不会出现开启状态。PIP2结合在电压感应域、孔域和C连接域之间的界面处，稳定关闭状态并通过空间位阻阻止通道打开。我们的研究结果证实了PIP2抑制作用的生理意义及其结构机制，并为治疗性靶向提供了一个可能的抑制位点。