高分辨率的人类NHE6和NHE9结构揭示了内体中的离子与脂质相互作用

《Nature Communications》：High-resolution structures of human NHE6 and NHE9 elucidate endosomal ion and lipid interactions

　　

摘要

内体中的NHE6（SLC9A6）和NHE9（SLC9A9）转运蛋白对维持内体内的pH平衡至关重要，它们的功能障碍与神经系统和神经退行性疾病有关。NHE6和NHE9主要作为电中性交换蛋白发挥作用，通过将质子排出细胞膜来同时导入钠或钾离子，从而实现内部pH值的调节和微调。在已识别的13种SLC9家族成员中，只有NHE6和NHE9定位于内体中。尽管这些转运蛋白在生物学上具有重要意义并具有治疗潜力，但其活性和调控机制的分子基础仍不清楚。本文通过冷冻电镜技术解析了人源NHE9及其两种剪接变体的结构，这两种变体在第2和第3跨膜螺旋之间的β-发夹结构域存在差异，体现了NHE亚家族内的结构多样性。通过对钠结合位点的研究，我们的结果为离子转运机制提供了新的见解；对于NHE6而言，我们还发现了其受到PIP2介导的调控机制。这些发现为理解内体中NHE转运蛋白的功能提供了理论基础，对阿尔茨海默病和胶质母细胞瘤等疾病的发病机制具有重要的启示意义。