对代谢环境反应的异质性导致了磷霉素的异质性耐药性

《Nature Communications》：Heterogeneity in the response to the metabolic environment drives fosfomycin heteroresistance

　　

摘要

异质耐药性是一种抗生素耐药形式，其中表型不稳定的耐药细胞亚群与大多数敏感细胞共同存在。许多异质耐药性的机制尚不清楚，细胞外环境对这一现象的影响也尚未明确。在研究Enterobacter cloacae复合菌群的磷霉素异质耐药性时，我们观察到葡萄糖的存在显著增加了耐药细胞亚群的频率。葡萄糖通过代谢产物抑制作用降低了甘油和磷霉素转运蛋白GlpT的表达。异质耐药性的产生既与GlpT在单个细胞中的表达差异有关，也与作为耐药性增强因子的fosA的表达有关。由于环境中的葡萄糖对glpT表达的影响，在高血糖/糖尿病的小鼠模型中，耐药细胞亚群的频率更高。因此，我们揭示了一个新的机制：对环境的响应差异会调节耐药细胞亚群的频率，这表明在特定疾病状态下的感染代谢背景可能在治疗决策中具有重要意义。