细胞外囊泡蛋白能够监测并干扰针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法及抗体疗法在对抗胃肠道癌症中的效果

《Nature Communications》：Extracellular vesicle proteins monitor and interfere with CLDN18.2-targeted CAR-T cell and antibody therapies against gastrointestinal cancers

　　

摘要

针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的CAR-T细胞和抗体疗法在对抗胃肠道癌症方面显示出良好的前景，但目前仍需要能够预测长期疗效的生物标志物以及提高治疗效果的策略。本研究发现，循环外泌体（EVs）携带的蛋白质可以反映并影响CLDN18.2靶向疗法的有效性。通过对CT041-CG4006试验（CLDN18.2-CAR-T疗法）或GLOW试验（Zolbetuximab）患者的血浆样本进行连续分析，我们确定了与EVs相关的CLDN18.2、PD1和PD-L2作为治疗相关的标志物，并将其整合到一个综合评估模型（CPP-score）中，以提高预测的准确性和可靠性。从机制上看，某些EV蛋白会消耗CAR-T细胞，中和CLDN18.2靶向抗体，激活表达IL-6的免疫抑制性癌相关纤维细胞，并改变TH1/TH2平衡，从而重塑肿瘤微环境并干扰CLDN18.2靶向疗法的效果。通过联合使用抗PD1抗体或CAF抑制剂、CLDN18.2-CAR-T细胞与CLDN18.2抗体，以及清除血浆中的EVs等方法，可以减轻EV蛋白对治疗的负面影响，从而提高CLDN18.2-CAR-T/抗体的疗效。总体而言，我们的研究为临床实践中监测和改进CLDN18.2靶向疗法提供了潜在的方案。