《Signal Transduction and Targeted Therapy》：T cell senescence and exhaustion: molecular mechanisms and immune rejuvenation for cancer immunotherapy
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T细胞耗竭（T cell exhaustion）与T细胞衰老（T cell senescence）构成两种截然不同但又部分重叠的分化状态，二者共同限制T细胞功能。T细胞耗竭在慢性抗原暴露条件下产生，其特征为效应能力的进行性、层级性丧失、抑制性受体的持续表达，以
T细胞耗竭（T cell exhaustion）与T细胞衰老（T cell senescence）构成两种截然不同但又部分重叠的分化状态，二者共同限制T细胞功能。T细胞耗竭在慢性抗原暴露条件下产生，其特征为效应能力的进行性、层级性丧失、抑制性受体的持续表达，以及广泛的转录、表观遗传和代谢重编程。相比之下，T细胞衰老代表一种更为稳定和终末的状态，由复制历史、年龄相关衰退或应激诱导损伤所驱动，并以持久的细胞周期阻滞、分化改变、代谢重塑和促炎分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的获得为特征。在癌症背景下，功能失常的T细胞促进肿瘤进展，同时构成基于T细胞的免疫治疗成功的主要障碍，因为这些治疗强烈依赖T细胞的适应性、持久性和功能可塑性。尽管大量研究聚焦于克服耗竭和优化T细胞制备，衰老仍相对未被充分探索，并因其对功能重编程的相对抵抗性而产生独特的治疗挑战。本综述全面概述稳态下的T细胞补充，随后介绍T细胞衰老和耗竭的分子标志及信号通路。研究人员讨论了基于T细胞的免疫治疗现状，包括免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）、T细胞衔接器（T cell engager, TCE）和过继细胞治疗（adoptive cell therapy, ACT），并解释T细胞功能障碍如何影响其治疗结局。最后，研究人员强调了在过继细胞治疗产品中预防或克服T细胞功能障碍的新兴策略。
一、稳态下的T细胞补充
T细胞起源于骨髓中的造血干细胞（haematopoietic stem cell, HSC），在干细胞因子（SCF）、白细胞介素-7（IL-7）和Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）等信号作用下分化为共同淋巴祖细胞（CLP），随后迁移至胸腺经历阳性选择和阴性选择，成熟为初始T细胞（TN）。适应性免疫应答由抗原提呈细胞（APC）提呈肽-MHC复合物启动，T细胞活化需整合三种信号：TCR/CD3识别（信号1）、共刺激（信号2）和细胞因子介导的极化（信号3）。活化后T细胞分化为效应T细胞（TEFF）和记忆T细胞（TM），后者包括中央记忆T细胞（TCM）、效应记忆T细胞（TEM）、TEMRA细胞和干细胞样记忆T细胞（TSCM）。
二、T细胞功能障碍
T细胞衰老（TSEN）由复制史、端粒侵蚀和细胞应激驱动，表现为CD28和CD27丢失、CD57和杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）上调、细胞周期稳定停滞、SASP获得和代谢重塑。T细胞耗竭（TEX）由慢性抗原刺激驱动，表现为抑制性受体（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）持续表达、效应功能渐进性丧失和表观
