Science：抗氧化并不一定有益，可能造成肿瘤的免疫逃逸

　　

几十年来，活性氧（ROS）一直被视为有害分子，与衰老、DNA损伤和癌症相关。不过，抗氧化疗法也未能改善癌症预后，甚至使其恶化。

俄勒冈健康与科学大学和剑桥大学领导的一项新研究发现，T细胞需要少量ROS才能攻击肿瘤。癌症会利用T细胞对ROS的需求，释放一种抗氧化蛋白来清除肿瘤环境中的 ROS，从而有效阻止免疫系统对癌细胞的攻击。

这项研究成果于9月3日发表在《Science》杂志上，揭示了一种此前未知的肿瘤逃避免疫攻击的方式，并指出了癌症免疫治疗中一个极具前景的新靶点。

共同通讯作者、俄勒冈健康与科学大学的Robert L. Eil博士表示：“让人惊讶的是，在癌症背景下，抗氧化剂并非总是有益的。”

“虽然活性氧听起来很可怕，但T细胞实际上需要它们来发挥抗肿瘤的作用。我们发现，肿瘤会利用T细胞的这种依赖性，清除免疫系统所需的活性氧。”

通过分析肿瘤间质液（也就是存在于肿瘤组织细胞间隙的液体），研究人员发现肿瘤会形成一种富含抗氧化剂的环境，这种环境会从化学层面“扼杀” T细胞。

他们发现，肿瘤间质液中富含一种名为过氧化物还原酶-1（PRDX1）的抗氧化酶，它能中和肿瘤微环境中的ROS，进而阻断T细胞激活和攻击癌细胞所需的信号。

共同第一作者、剑桥大学的Alexander J. Wesolowski博士指出：“我们往往将活性氧单纯视为代谢过程的有害副产物。但我们逐渐认识到，ROS在细胞内发挥重要功能，T细胞需要它们才能激活。”

为了确定PRDX1是否直接参与了肿瘤的免疫逃逸，研究人员利用CRISPR基因编辑技术构建了无法产生抗氧化酶的癌细胞。

在多个实验模型中，去除PRDX1增强了免疫活性，并抑制了肿瘤生长。在一种黑色素瘤模型中，缺乏PRDX1的肿瘤会被免疫系统自发清除。在其他模型中，去除PRDX1可使原本耐药的肿瘤对免疫检查点阻断疗法产生应答。

研究团队还探究了人体中是否也存在同样的机制。他们分析了已发表的人类癌细胞系数据集，检测了数千个人类肿瘤的基因活性，并测定了采集自患者肿瘤的液体中的PRDX1含量。

这三种分析的结果均表明，人类肿瘤也会将PRDX1释放到周围环境中，抑制T细胞的活性。

这些结果尤为重要，因为许多癌症要么对免疫治疗无应答，要么最终产生耐药性。

“免疫系统已经证明，它能够清除某些患者的晚期癌症，” Eil说。“挑战在于，目前的免疫疗法对大多数人无效，即使有效，完全缓解的情况也相对罕见。我们越了解肿瘤如何抑制T细胞，就越有机会设计出能够逆转这种抑制的疗法。”

研究人员将PRDX1视为此前未被发现的“氧化还原检查点”中的一部分，这是一种肿瘤通过操纵ROS水平来抑制抗肿瘤免疫的机制。他们发现，癌细胞在免疫编辑过程中会增加PRDX1的表达。

下一步，他们考虑将这些发现转化为治疗方法。潜在策略包括中和肿瘤来源的抗氧化剂、阻断PRDX1的活性，以及利用工程化免疫细胞来抵抗肿瘤环境的免疫抑制作用。

“令人兴奋的是，我们发现了一个此前无人关注的靶点，” Eil谈道。“这并不意味着明天就能研发出药物，但它为我们开辟了一条全新的研究方向。发现新靶点正是未来治疗的起点。”

Eil表示，他的团队及合作者将继续研究肿瘤如何抑制免疫反应，以及如何通过新一代免疫疗法（包括工程化T细胞疗法）来克服这些机制。