一种优化后的tankyrase抑制剂，具有更强的抗癌效果和安全性，适用于APC突变型结直肠癌的治疗

《Scientific Reports》：An optimized tankyrase inhibitor with enhanced anticancer efficacy and safety for APC-mutant colorectal cancer

　　

摘要

Tankyrase（TNKS）在Wnt/β-连环蛋白信号通路中起着关键作用。尽管TNKS作为治疗携带腺瘤性息肉病（APC）突变的结直肠癌（CRC）的潜在靶点具有价值，但由于其引起的肠道毒性和疗效不足，实际临床应用受到限制。因此，本研究旨在设计和合成新型四氢酞嗪类TNKS抑制剂，并评估其在APC突变型CRC中的治疗潜力。我们基于四氢酞嗪骨架筛选并优化了一种新型TNKS1/2抑制剂（TI-61987），并测定了其对TNKS1和TNKS2的抑制活性。通过免疫印迹实验评估了其对β-连环蛋白信号通路的影响，并在APC突变型CRC细胞系及COLO320DM异种移植小鼠模型中检测了其抗肿瘤效果。同时，还研究了该抑制剂与5-氟尿嘧啶或丝裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的疗效。TI-61987通过稳定AXIN2并降低活性β-连环蛋白水平，有效抑制了TNKS1和TNKS2的活性。该抑制剂在体外显著抑制了肿瘤细胞的增殖，在体内抑制了肿瘤生长，且未表现出明显的肠道毒性。联合治疗进一步提升了疗效，并克服了耐药CRC细胞的抗药性。总体而言，TI-61987是一种新型且效力的TNKS1/2抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性，因此无论是单独使用还是与其它药物联用，均为APC突变型CRC的有希望的治疗候选药物。