通过硫脲交联两个氨基实现天然肽的大环化

《Nature Communications》：Macrocyclization of native peptides through (thio)urea crosslinking of two amines

　　

摘要

环肽已成为药物开发中具有前景的候选分子。然而，由于缺乏高效的天然肽环化策略，多样化的环肽的合成仍然是一个严峻的挑战。在本研究中，通过使用氮（N）、N’-羰基二咪唑或N、N’-硫羰基二咪唑作为桥联试剂，通过对天然肽进行位点选择性赖氨酸-赖氨酸交联，成功合成了多种含有（硫）脲桥的大环肽。特别是，通过一步两阶段的多元组分大环化反应，进一步合成了双硫脲桥接的大环肽。这些策略使得具有不同亲核残基的肽能够进行化学选择性的环化，从而获得（硫）脲桥接的大环肽类似物，例如目标肽RGD（Arg-Gly-Asp）和抗菌肽Anoplin类似物的成功转化。生物评价表明，这些环肽，尤其是含有硫脲桥和双硫脲桥的类似物，展现了更强的目标结合亲和力、更强的抗肿瘤活性，以及改善的膜渗透性和稳定性。分子对接分析揭示了这种增强生物活性的结构原因，表明加强的分子相互作用可能是其潜在的原因。