综述：肥胖时代的1型糖尿病：病理生理学与治疗意义

《Journal of Diabetes Investigation》：Type 1 diabetes in the era of obesity: Pathophysiology and therapeutic implications

　　

1型糖尿病被定义为免疫介导的β细胞衰竭和对依赖外源性胰岛素。该定义是正确的，但可能无法完全描述当前临床实践中遇到的许多患者。超重和肥胖在1型糖尿病中现已常见，导致高胰岛素需求、高血压、血脂异常、代谢综合征、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及心血管和肾脏风险增加的不同组合。这些特征被称为“双糖尿病”，但该术语是描述性的而非机制性的。1型和2型糖尿病特征的重叠可能反映了超重或肥胖、强化胰岛素治疗的影响（治疗相关的高胰岛素血症导致外周与肝脏胰岛素作用不成比例）、导致胰岛素抵抗的遗传或环境因素、胰高血糖素调节异常、异位脂肪和炎症。本综述总结了胰岛素抵抗型1型糖尿病的流行病学、病理生理学、临床后果和治疗意义，回顾了胰淀素替代的既定先例以及潜在治疗方法，包括肠促胰素受体激动剂和下一代胰淀素受体激动剂。

INTRODUCTION

1型糖尿病（T1D）经典上被认为是自身免疫性β细胞破坏导致绝对胰岛素缺乏。临床人群已发生变化：患者寿命延长、更常使用强化胰岛素治疗，并越来越多地承受肥胖的人口层面负担。因此，许多T1D患者现在表现出传统上与2型糖尿病相关的表型，包括超重或肥胖、高胰岛素剂量需求、高血压、血脂异常、MASLD、白蛋白尿和心血管风险增加。“双糖尿病”一词用于描述这种融合，它有助于强调T1D中存在的胰岛素抵抗和炎症等特征，但亦有过度简化之虞。自身免疫、β细胞储备、脂肪量、胰岛素敏感性、胰高血糖素调节、肝脏脂肪、遗传、炎症、行为和治疗相关因素均呈连续变化。实际问题并非患者是T1D还是T2D，而是自身免疫性糖尿病中并存哪些可修饰的代谢过程并应予以治疗。

EPIDEMIOLOGY OF OBESITY AND THE DOUBLE-DIABETES PHENOTYPE

肥胖在T1D中不再罕见。2016至2021年美国全国性分析显示，T1D成人中超重和肥胖的比例分别为34%和28%，与无糖尿病的成人（36%和28%）相似，而T2D成人肥胖比例为52%。T1D Exchange数据表明，尽管广泛使用现代技术，仍有近半T1D患者超重或肥胖。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）及其长期随访研究糖尿病干预与并发症流行病学（EDIC）表明，强化胰岛素治疗减少并发症但增加体重。过度体重增加与中心性肥胖、较高胰岛素剂量、血脂异常、血压升高、代谢综合征和颈动脉内中膜厚度增加相关。强化治疗参与者若存在T2D家族史，其BMI增加更多、胰岛素需求更高、甘油三酯水平更高。这提示家族性代谢易感性可修饰自身免疫糖尿病，可能反映了体重增加或胰岛素抵抗的遗传或共享环境易感性。直接生理学研究还表明，T1D中的胰岛素抵抗并不能完全由BMI、体脂率、内脏脂肪、血浆脂质、体力活动或血糖水平解释。

MECHANISMS OF INSULIN RESISTANCE IN T1D

T1D体重增加有多重原因。改善血糖可减少尿糖导致的能量丢失；低血糖的预防和治疗促进防御性进食和补偿性摄食；对低血糖的恐惧可能减少运动；外周胰岛素输送造成相对系统性高胰岛素血症和门脉胰岛素缺乏。这些因素共同导致体重增加，进而增加胰岛素需求，形成自我强化循环。外周高胰岛素血症本身可能促进胰岛素抵抗，T1D与GCK-MODY的比较提示医源性高胰岛素血症而非单纯高血糖可驱动胰岛素抵抗。胰岛素抵抗具有组织特异性：骨骼肌抵抗减少葡萄糖处置和糖原合成；肝脏抵抗与门脉胰岛素暴露改变、胰高血糖素过量、糖异生增加及底物通量有关；脂肪组织抵抗损害脂解抑制，增加非酯化脂肪酸和异位脂质沉积。T1D还以α细胞功能障碍为特征，不适当的胰高血糖素分泌促进餐后高血糖，并可能通过肝-α细胞轴与肝脏氨基酸代谢相互作用。β细胞破坏同时消除了内源性胰淀素分泌，去除对营养刺激的胰高血糖素释放、胃排空和进食量的生理约束。复合指标如估算葡萄糖处置率（eGDR）有助于风险分层，但其并非葡萄糖处置的直接测量；由于包含腰围、高血压状态和HbA_1c，其与结局的关联无法与这些组分变量的预后效应分离。直接钳夹、示踪和影像研究应被赋予更大的机制权重。

CARDIOVASCULAR, RENAL, MICROVASCULAR, AND LIVER CONSEQUENCES

肥胖和胰岛素抵抗表型与T1D不良结局相关。瑞典国家糖尿病登记研究显示，BMI与死亡率、主要心血管疾病和心力衰竭相关，不支持肥胖悖论。FinnDiane研究中，以腰围身高比定义的中心性肥胖与心力衰竭的关联强于BMI，凸显脂肪分布而非单纯体重的重要性。在成人发病T1D中，BMI、吸烟和HbA_1c是心血管事件和死亡的主要贡献因素。基于eGDR的研究提供预后信息，但需谨慎解读；这些数据可识别风险，而非单独证明机制。肥胖还与微血管并发症相关，瑞典注册研究显示年轻T1D患者超重或肥胖与视网膜病变风险增加有关，尤其是当体重持续超标时。较高BMI也与肾脏疾病和神经病变相关，潜在介质包括血压、炎症、血脂异常、内皮功能障碍和肾小球血流动力学改变。MASLD日益被认为是T1D的并发症，荟萃分析估计约五分之一的T1D成人受其影响，其中13%存在纤维化证据。MASLD似乎反映了肥胖效应而非T1D本身；Maastricht研究在匹配BMI等因素后，通过MRI测量的肝脏脂肪在T1D与对照组之间相似。

ADJUNCTIVE THERAPIES TARGETING METABOLIC DYSFUNCTION

生活方式干预是基础，但在T1D中实施困难，因为热量限制和运动需调整胰岛素。在青年T1D伴肥胖的试点随机试验中，多种饮食方案仅产生适度体重减轻，无一种明显优于其他，提示依从性和安全性可能比宏量营养素组成更重要。二甲双胍的获益温和且不一致：青年试验显示其可改善外周胰岛素敏感性和血管指标，但成人26周研究未显示对肝脏胰岛素抵抗的改善。

Pramlintide: An important precedent

胰淀素替代治疗（普兰林肽）为T1D辅助治疗提供了重要的历史和机制先例。β细胞功能丧失