《Gels》：Poloxamer/HPMC/Carbopol-Based Thermosensitive Hydrogel Loaded with Ibuprofen for Potential Vaginal Drug Release
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阴道给药为局部治疗提供了一条关键途径，但受限于制剂在给药部位的保留时间较短。本研究描述了一种采用冷溶解法制备的、由Pluronic F127、Carbopol 940和HPMC三元共混组成的温敏原位凝胶，用于局部阴道治疗。研究人员选用布洛芬作为模型药物，因其具
阴道给药为局部治疗提供了一条关键途径，但受限于制剂在给药部位的保留时间较短。本研究描述了一种采用冷溶解法制备的、由Pluronic F127、Carbopol 940和HPMC三元共混组成的温敏原位凝胶，用于局部阴道治疗。研究人员选用布洛芬作为模型药物，因其具有公认的抗炎和抗增殖活性。该水凝胶在模拟生理条件下表现出恒定的胶凝温度28 °C和高粘度；布洛芬的掺入进一步降低了重力渗漏的易感性。FTIR、XRD和DSC分析证实了聚合物网络稳定的物理交联以及布洛芬的无定形分子分散。Peppas–Sahlin模型揭示了以Fick扩散为主的（69%）可控、持续释放特性（24 h内释放>50%）。空白水凝胶显示出高生物相容性（存活率>75%）。相比之下，载布洛芬基质对HeLa宫颈癌细胞表现出浓度依赖性的细胞毒性效应，在全部提取物浓度下将细胞活力降低至约12%。总体而言，该三元水凝胶平台代表了在阴道微环境中持续局部给予布洛芬的一种稳定且有前景的载体。
**基于PF127/HPMC/CP940三元温敏水凝胶的阴道局部递药平台研究解读**
**1. 研究背景与目的**
阴道给药是治疗局部感染、炎症和激素失衡等疾病的重要途径，其优势在于表面积大、血管丰富且能避免肝脏首过效应。然而，传统阴道制剂如片剂、栓剂和常规凝胶易被阴道分泌物快速清除，导致药物滞留时间短，难以维持有效治疗浓度。薄膜制剂载药量有限，阴道环等器械可能引起局部不适。尽管脂质体、纳米粒等复杂纳米载体可改善黏膜靶向性，但其产业化转化面临挑战。原位凝胶化水凝胶因其在室温下为低粘度液体、便于给药，接触生理条件后发生溶胶-凝胶转变，形成类固态凝胶，从而延长滞留时间并改善药物保留，成为克服上述局限性的有前景的策略。
在众多聚合物中，Poloxamer 407（Pluronic? F127，简称PF127）因其可逆的热凝胶特性和生物相容性而备受关注，并已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准为药用辅料。然而，纯poloxamer凝胶机械强度弱、易侵蚀。为改善这些性能，可引入次级聚合物如Carbopol 940（CP940）和羟丙甲纤维素（HPMC）。CP940能形成pH敏感水凝胶，迅速产生粘度和机械强度；HPMC则可形成稳定水凝胶膜和基质，精细调节药物释放动力学。已有研究评估了二元体系如poloxamer/HPMC和poloxamer/Carbopol，以及三元F127/HPMC/CP940组合在抗结核药物持续释放中的应用。但该三元组合用于阴道给药尚未见报道。
局部炎症在多种妇科疾病的病理生理中发挥关键作用，是宫颈癌发生的重要驱动因素。布洛芬作为一种非甾体抗炎药（NSAID），除抑制环氧合酶（COX）减少前列腺素合成外，还能调节炎症相关肿瘤发生通路，对HeLa宫颈癌细胞具有抗增殖活性。局部阴道给药可在提高靶部位药物浓度的同时，减少口服或肠外NSAID疗法的全身不良反应。尽管布洛芬异丁醇铵阴道溶液（Ginenorm?）已用于临床治疗外阴阴道炎症，但其液体剂型在阴道腔内保留时间有限。因此，本研究旨在开发一种基于PF127、CP940和HPMC三元共混的温敏水凝胶平台，用于布洛芬的局部阴道给药，并通过系统的理化、功能及生物学评价验证其可行性。
**2. 主要关键技术方法**
研究人员采用冷溶解法制备了空白水凝胶（H1）和载药水凝胶（H1IBU），并对制剂进行高压灭菌。通过pH计、旋转粘度计评估理化性质；采用试管倒置法测定胶凝温度和胶凝时间；在模拟阴道液（SVF）中评估 swelling、持水率、凝胶持久性、铺展性、体外粘附性和渗漏性。利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）进行结构表征。通过透析膜扩散法研究体外药物释放，并使用Peppas–Sahlin模型进行释放动力学拟合。以HeLa宫颈癌细胞为模型，采用MTT法评估细胞毒性和IC50。
**3. 研究结果**
**3.1 水凝胶的制备与理化性质**
冷溶解法制备的H1和H1IBU水凝胶均匀、无相分离或药物结晶，4°C下呈低粘度流体，高压灭菌和4°C储存1个月内稳定性良好。新鲜制备的灭菌水凝胶pH值分别为7.14 ± 0.11（H1）和7.34 ± 0.11（H1IBU），储存后略有下降。H1表现出较高的溶胀率（SR=2.58±0.16）和保水率，而H1IBU的溶胀率显著降低（SR=0.75±0.03），可能归因于布洛芬的疏水性降低聚合物网络的水亲和力。在37°C等温失水实验中，两种水凝胶表现出相似的双相脱水动力学。
**3.2 流变学与功能性能**
两种制剂在25°C（20 rpm）下粘度较低，便于操作和挤出；在37°C（0.2 rpm）下粘度显著升高，H1为2,603,333 ± 223,681 mPa·s，H1IBU为2,112,333 ± 270,601 mPa·s，表明可发生原位凝胶化。所有条件下凝胶化温度恒定为28°C，药物掺入和pH值显著影响胶凝时间，H1IBU在中性pH下胶凝最快（16.66±2.88秒）。布洛芬掺入未显著影响铺展性（约14 mm），但降低了基质在pH 4.6下的持久性，同时显著增强了抗重力渗漏能力，使位移减少约80%。
**3.3 结构表征与药物状态**
FTIR分析证实水凝胶为物理交联网络，布洛芬通过氢键和静电作用以离子化状态（1570 cm?1羧酸盐伸缩带）掺入，且高压灭菌后药物仍保留。TGA显示H1初始降解温度（Td）为370°C，载药后为357°C，但最大分解温度（maxTd）提高至403°C。DSC和XRD分析表明，布洛芬以无定形分子分散状态存在于基质中，其晶体熔融峰和特征衍射峰消失，有利于提高溶出度和生物利用度。
**3.4 体外药物释放与动力学**
H1IBU在SVF中表现出持续释放特性，24 h内累积释放超过50%，无初始突释。采用Peppas–Sahlin模型拟合（k1=0.0748 min??，k2=0.0061 min?2?，m=0.2364，SSE=2.7258），结果表明Fick扩散贡献占69.05%，聚合物松弛占30.95%，药物释放以扩散机制为主导。
**3.5 生物学评价**
纯布洛芬对HeLa细胞的IC50为9.75 mM，呈剂量依赖性抑制效应。空白水凝胶H1在所有测试稀释度下均表现出高生物相容性（存活率>75%）。相反，载药水凝胶H1IBU表现出浓度依赖性的细胞毒作用，在100%提取物浓度下将细胞活力降低至约12%，证明药物从基质中释放并保持其生物活性。
**4. 讨论与结论**
研究表明，该三元温敏水凝胶平台结合了PF127的热敏性、CP940的粘附性和HPMC的粘度增强特性。其凝胶化温度为28°C，在生理温度下具有高粘度，掺入布洛芬后显著降低重力渗漏，有利于阴道局部应用。药物以无定形分子分散状态稳定存在于基质中，实现24小时以上的持续释放，且释放机制以Fick扩散为主导。空白基质具有良好的生物相容性，载药基质则保留并释放出具有生物活性的布洛芬，对HeLa细胞产生浓度依赖性细胞毒效应。研究将这一抗增殖反应视为探索性的次要发现，而非独立的抗癌疗效证据。
与已报道的用于抗结核治疗的PF127/HPMC/CP940储库（胶凝温度26°C，粘度较低，释放持续6-10天）及用于牙周给药的poloxamer/Carbopol二元凝胶（胶凝温度36°C，粘度相当）相比，本研究的水凝胶专为阴道局部给药设计，在28°C胶凝，粘度高出一个数量级，释药窗口为数小时而非数天，并对HeLa细胞具有靶向抗增殖作用。据研究人员所知，这是首次将PF127/HPMC/CP940三元体系应用于阴道给药并载入布洛芬的报道。
研究结论指出，该三元水凝胶平台是一种表征充分、生物相容性好的载体，能在阴道微环境中实现持续的局部药物递送，为后续临床前开发奠定了基础。研究也承认其局限性，包括使用简化体外模型、未直接评估阴道组织滞留和体内安全性，未来需进行离体和在体研究以全面评估其性能、安全性和转化潜力。
