《Nutrients》：The Adolescent Microbiome–Gut–Brain Axis: Development, Mechanisms, and Translational Perspectives
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背景：青春期是一个关键但尚未被充分研究的发育窗口期，在此阶段，肠道微生物组的成熟、神经回路、内分泌系统和行为过程的发育交汇在一起。尽管生命早期的微生物群-肠-脑相互作用已得到充分证实，但新兴证据表明，青春期构成了一个“第二个敏感期”，在此期间，微生物组成、代谢
背景：青春期是一个关键但尚未被充分研究的发育窗口期，在此阶段，肠道微生物组的成熟、神经回路、内分泌系统和行为过程的发育交汇在一起。尽管生命早期的微生物群-肠-脑相互作用已得到充分证实，但新兴证据表明，青春期构成了一个“第二个敏感期”，在此期间，微生物组成、代谢输出和免疫功能会发生实质性重组。这些微生物转变与关键的神经发育事件（包括突触修剪、多巴胺能精细化以及神经内分泌活性增强）并行发生，提示存在一个协调的微生物组-肠-脑发育程序。跨物种比较揭示了啮齿动物与人类青春期发育里程碑之间的广泛一致性，尽管发育分期的差异给转化解读带来了挑战。环境因素——如饮食、压力、抗生素和体育活动——进一步在此阶段调节微生物和神经成熟，可能对认知、情绪和压力反应性产生长期后果。在机制上，微生物代谢物、迷走神经通路、免疫介质和类固醇激素相互作用构成了连接肠道微生物组与青春期大脑功能的关键界面。认识到青春期是肠-脑共同发育的一个机制丰富且可塑性强的阶段，强调了协调统一的方法论方法和发育对齐框架的必要性。方法-结果：本综述综合了个体发生学、机制学和转化研究的证据，以强调保守的微生物组-肠-脑通路，并确定在这一关键发育阶段进行靶向干预的机会。
1. 引言
论文引言部分指出，微生物组-肠-脑轴是一个复杂的双向网络，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径将胃肠道微生物群与中枢神经系统（CNS）功能联系起来。肠道微生物产生的代谢物和神经活性化合物可调节神经信号、压力生理和行为，而中枢神经系统则通过神经内分泌和自主神经反馈影响肠道运动、分泌和微生物组成。过去十年的研究已确立肠道微生物群是生命早期大脑发育和长期心理健康的关键调节因子。无菌（Germ-free, GF）小鼠研究表明，缺乏微生物输入会导致与突触可塑性、神经传递和压力反应性相关的基因表达广泛改变，并出现焦虑和运动行为异常。青春期现在被认为是一个同样关键但尚未充分探索的肠-脑相互作用阶段，其特征是神经回路、内分泌系统和社交-情绪行为的广泛重塑，同时肠道微生物组也发生显著的组成和功能转变。在机制上，肠道微生物群通过多种汇聚途径影响青春期大脑，包括微生物代谢物作为信号分子调节神经传递和突触可塑性，以及迷走神经提供直接的神经通道将肠道来源的信号传递至脑干和边缘结构。性激素在青春期引入了另一层调节，青春期 onset 触发性腺类固醇急剧增加，塑造微生物组组成和压力及社会回路内的神经可塑性，而微生物代谢则参与类固醇激素的生物转化和再循环，形成一个双向的微生物组-内分泌反馈系统。本综述将青春期定位为肠-脑相互作用的一个独特且机制丰富的阶段，旨在描绘肠道微生物组成熟和神经信号如何在青春期共同发育。
2. 微生物组-肠-脑轴的核心神经免疫、内分泌和代谢通路
2.1. 微生物组-肠-脑轴的基础机制：该轴是一个双向通信网络，肠道微生物及其代谢产物与肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）以及免疫和内分泌途径动态交互。微生物信号通过肠神经系统传递并与中枢神经系统活动整合，同时参与免疫反应和激素（内分泌）信号通路。这些通信途径使肠道微生物群落能够塑造整个生命周期的神经发育、感觉处理、压力反应性以及情绪和认知功能。
2.2. 神经通讯通路：肠神经系统（ENS）是连接管腔微生物活动与中枢神经系统（CNS）的主要界面。微生物信号调节迷走神经传入兴奋性，影响调节焦虑、觉醒和自主神经状态的边缘系统和脑干回路。迷走神经通路也是多种微生物介导行为效应所必需的，包括益生菌治疗的抗焦虑反应。关键的是，这些神经通路在青春期经历深刻的功能重组，迷走神经张力在此过渡阶段具有独特的可塑性，对环境干扰表现出高度脆弱性。
2.3. 免疫和炎症信号：免疫通讯是微生物组影响大脑发育的主要途径。微生物产物激活宿主免疫受体，塑造影响小胶质细胞成熟、突触修剪和神经炎症状态的细胞因子谱。青春期被认为是“免疫青春期”（immunoadolescence），在此期间，中枢和外周免疫系统经历独特的成熟过程，直接影响突触修剪、髓鞘形成和前边缘回路的精细化。青春期肠道菌群失调可引发低度全身性炎症并改变中枢细胞因子信号，从而偏离标准的神经免疫轨迹。
2.4. 内分泌和下丘脑-垂体-肾上腺轴通讯：微生物群与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的相互作用在生命早期建立，并持续影响整个发育过程中的压力反应性。无菌动物表现出对压力的夸大皮质酮反应，而肠道微生物也调节肠内分泌激素的分泌。青春期是HPA轴成熟的关键窗口，此期间菌群失调可导致慢性HPA轴过度活跃和循环糖皮质激素升高，优先损害发育中的前边缘结构。
2.5. 代谢和生物活性分子信号：微生物代谢物构成了肠道与大脑之间的多样化化学界面。短链脂肪酸（SCFAs）可穿过血脑屏障调节基因表达、神经递质合成、小胶质细胞活化和神经可塑性。色氨酸衍生的吲哚影响血清素能信号和芳香烃受体通路。次级胆汁酸、酚类代谢物和氧化三甲胺（TMAO）进一步促进神经免疫和代谢通讯。在青春期，随着微生物组向稳定的成人样构型转变，这些代谢物的基线产生和相对比例发生剧烈波动，而此时血脑屏障通透性和中枢受体谱正在重新校准。
2.6. 对神经发育的相关性和现有空白：尽管这些通路共同塑造神经回路形成、压力轴校准、情绪行为和认知轨迹，但大多数机制研究集中在婴儿期和幼儿期。对青春期这一“第二个敏感发育和微生物重组期”内这些通讯途径如何运作知之甚少。
2.7. 用于研究青春期微生物组-肠-脑轴的实验方法：研究该轴需要整合互补的实验方法，包括动物模型、人类队列研究、微生物组分析、代谢组学和神经行为评估。临床前模型（如无菌动物、抗生素耗竭、粪菌移植（FMT）和饮食干预）对于建立因果关系至关重要。人类研究主要依赖观察性队列和纵向研究，结合多组学方法，但方法学差异和混杂因素仍是主要挑战。
3. 青春期作为肠-微生物组-脑轴发育的第二个关键窗口
3.1. 青春期成熟与青春期微生物组-肠-脑轴：青春期是继生命早期之后，肠-微生物组-脑轴发育的第二个敏感期，其特点是神经、内分泌、免疫和微生物系统的协调成熟。此阶段包括微生物多样性和性类固醇的变化、代谢物产生的动态变化、青春期迷走神经信号的调整、神经免疫相互作用与突触修剪，以及HPA轴反应性的校准。
3.2. 微生物和神经发育窗口的跨物种对齐：理解跨物种发育期对齐对于解释研究和提高转化效度至关重要。啮齿动物的青春期前（断奶后P21）大致对应人类童年晚期（7-12岁），而啮齿动物的功能青春期（P35-60）对应人类青春期（12-18岁）。这些对齐基于生理、神经内分泌和微生物特征。
3.3. 青春期可塑性中的环境调节因素和干预措施：临床前与临床证据：临床前证据表明，饮食变化、压力和抗生素使用等环境挑战可通过不同的微生物组-肠-脑通路改变神经发育。例如，高脂饮食会降低微生物多样性并促进炎症信号，而运动则增加产生SCFAs的类群。在人类中，观察性队列和临床试验反映了这些模式，不良饮食与全身炎症和肠道多样性降低相关，而运动则增加健康相关的产SCFA微生物。微生物靶向干预，如益生菌和合生元，在动物和人类研究中均显示出调节压力反应性和支持情绪与认知发展的潜力。
4. 青春期发育中介导肠-脑通讯的分子和神经通路
本节详细阐述了迷走神经（VN）作为胃肠道与中枢神经系统通讯的主要感觉轴。迷走神经传入纤维将机械、化学和微生物来源的信息传递至孤束核（NTS）。肠内分泌细胞（EEC）和肠嗜铬细胞（EC）是关键的界面元素，通过释放血清素（5-HT）等信号分子激活迷走神经末梢的5-HT3受体。微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸可直接或间接调节迷走神经活动。在青春期，迷走神经传入通路被认为具有高度可塑性，环境干扰可能破坏其正常成熟。
4.1. 肠道微生物组与中脑皮质边缘奖赏回路：虽然许多关于微生物组在多巴胺功能和奖赏行为中作用的知识源自成年动物研究，但针对青春期的实证证据表明，肠道来源的信号在此阶段积极调节前额叶-纹状体投射的重塑和多巴胺能敏感性的增强。抗生素诱导的微生物耗竭会减弱伏隔核（NAc）中的多巴胺释放，而通过产生SCFAs的微生物群落进行靶向重新定殖可以挽救这些效应。这些发现表明，青春期奖赏系统对微生物变化具有独特的敏感性，菌群失调可能永久性地改变奖赏刺激的感知和价值整合，从而影响成瘾脆弱性。
4.2. 内分泌和免疫界面：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受微生物输入调节，无菌或抗生素处理的啮齿动物表现出夸大的压力反应。微生物组还通过调节小胶质细胞成熟、细胞因子信号和外周免疫张力来塑造免疫发育。在青春期，HPA轴和中枢神经系统快速成熟，增加了对压力的敏感性，而菌群失调与焦虑和抑郁的增加有关。此外，微生物组通过影响海马神经发生、神经营养因子表达和认知功能，在塑造认知和压力韧性方面发挥关键作用，尽管直接测量人类青少年海马神经发生目前技术上不可行。
4.3. 微生物代谢物：短链脂肪酸、色氨酸衍生物、胆汁酸及其神经靶点：微生物代谢物通过塑造神经递质合成、突触精细化和髓鞘形成来影响青春期大脑成熟。SCFAs（如乙酸盐）促进少突胶质细胞增殖和髓鞘形成。吲哚和犬尿氨酸通路代谢物调节小胶质细胞功能和突触修剪。次级胆汁酸和色氨酸代谢物也影响单胺能神经传递，影响血清素和多巴胺的可用性。
5. 肠-脑-微生物组的性别差异
青春期是性激素、微生物群落和神经回路相互作用快速转变的时期，这些过程以性别特异性的轨迹展开。青春期内分泌激增驱动性别依赖的微生物多样化，例如，雌激素选择性富集拟杆菌属（Bacteroides）和阿克曼菌属（Akkermansia），而雄激素则选择普雷沃氏菌属（Prevotella）和某些梭菌属（Clostridia）菌株。微生物酶系统，如“estrobolome”（雌激素组）和雄激素代谢菌群，参与类固醇生物转化，可能调节指导突触修剪和皮层成熟的全身激素信号。饮食和生活方式因素与这些生物学转变相互作用，可能通过营养响应微生物、短链脂肪酸产生和色氨酸/犬尿氨酸通路调节放大性别差异。这些整合过程在男性和女性中产生不同的代谢物景观，为解释青春期内化症状、奖赏相关行为和神经发育风险的性别偏差提供了一个概念框架。
6. 结论
结论部分强调，青春期是一个发育转折点，性激素、微生物群落和神经回路重塑同时加速，创造了一个对心理健康具有长期影响的生物学敏感期。关键主题包括：青春期内分泌变化对肠道生态系统施加选择压力，促进性别依赖的微生物多样化；微生物酶系统（如estrobolome）可能参与类固醇生物转化，调节指导神经成熟的激素信号；饮食和生活方式与这些转变相互作用，可能放大性别差异。然而，尽管临床前模型强烈支持微生物组的主动机制作用，但在人类青少年群体中的直接因果证据仍然有限。未来研究需优先考虑大规模、前瞻性的纵向队列，整合多组学方法，并进行严格的干预研究，以确定靶向调节微生物组是否能改善青少年大脑健康。
