综述：青光眼中烟酰胺补充治疗：人类研究的系统综述

《Nutrients》：Nicotinamide Supplementation in Glaucoma: A Systematic Review of Human Studies

　　

背景/目的：烟酰胺（NAM）是维生素B3的一种形式，也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的前体，已成为青光眼中一种潜在的代谢性和神经保护性策略。本系统综述旨在评估关于含NAM和靶向NAD策略在青光眼中的现有人类证据，整合干预性、观察性和机制性证据，特别关注临床结局、方法学质量和安全性。方法：在PubMed、Scopus和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中进行了系统性文献检索，检索更新至2026年8月22日。符合条件的研究包括评估含NAM或靶向NAD补充策略的随机和非随机干预性研究，以及调查与青光眼相关的NAM/NAD相关生物标志物或线粒体代谢改变的观察性人类研究。根据研究设计，使用随机试验的RoB 2、非随机干预性研究的ROBINS-I以及基于领域的观察性暴露和生物标志物研究评估偏倚风险。由于存在显著的临床和方法学异质性，研究结果以叙述性方式综合，未进行定量合并。结果：共纳入13篇符合条件的报告，代表8项独特的人类研究。随机试验提供了初步证据，表明含NAM的干预措施可能产生短期功能性和电生理效应。在随机交叉研究中，NAM补充与内层视网膜电生理功能改善相关，而对视野结局的影响并不一致。一项将NAM与丙酮酸联合使用的试验报告了有利的短期视野变化，但NAM的具体贡献无法单独确定。非随机研究提供了关于血管、代谢、结构、电生理和患者报告结局的补充证据，但受到潜在混杂和非对照研究设计的限制。观察性研究报告了青光眼与循环NAM浓度改变和全身性线粒体功能障碍之间的关联。现有研究通常规模较小且持续时间有限，证据不足以确定持续的神经保护或青光眼进展的改善。结论：人类证据支持靶向青光眼中NAM/NAD代谢的生物学合理性，并提供了短期生物学和功能性效应的初步信号。然而，当前证据仍不足以支持在临床实践中常规进行高剂量NAM补充。需要更大规模、具有充分效能、长期的随机对照试验来确定持续疗效、最佳剂量、患者选择以及长期安全性。

1. 引言
青光眼是全球不可逆性失明的主要原因，预计到2040年患病人数将达1.118亿。该疾病以进行性视神经病变为特征，涉及视网膜神经节细胞（RGCs）及其轴突的退行性变，导致结构性视神经损伤和相应视野缺损。眼压（IOP）升高仍是最重要的可调控危险因素，也是当前药物、激光和手术治疗的主要靶点。然而，相当比例的患者在眼压控制看似充分的情况下仍出现疾病进展，而部分高眼压者从未发生青光眼性损害。相反，正常眼压性青光眼患者可能在缺乏眼压升高的情况下出现进行性视野丧失。这些观察凸显了非压力依赖性机制对青光眼性神经退行性变的贡献。青光眼日益被视为一种多因素视神经病变，其中生物力学应力、血管调节异常、氧化应激、神经炎症机制、轴突运输受损和线粒体功能障碍可能相互作用，决定RGC的易感性。在这些机制中，线粒体和代谢功能障碍受到越来越多的关注，因为RGC及其轴突具有巨大的能量需求，且特别容易受到细胞能量代谢受损的影响。这些考虑促使人们对超越降眼压、靶向细胞代谢、线粒体韧性和神经保护的治疗策略产生兴趣。烟酰胺（NAM）是维生素B3的一种形式，也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的主要前体，已成为青光眼中一种潜在的代谢策略。NAD对细胞氧化还原反应、能量代谢和多种信号通路至关重要，NAD稳态的改变与年龄相关的代谢脆弱性有关。在实验性青光眼中，在显著神经退行性变之前就观察到年龄相关的NAD耗竭和线粒体功能障碍，而NAM补充显著增加了视网膜NAD可利用性，并保护RGC免受青光眼性损伤。这些发现为研究靶向NAD的干预措施提供了强有力的机制依据。几篇既往出版物讨论了NAM和其他NAD相关代谢策略在青光眼中的潜在作用。Bhartiya讨论了NAM介导的神经保护作为青光眼中一种新兴的治疗概念，随后的叙述性综述考察了关于NAD和维生素B3补充的生物学原理及现有临床前和临床证据。最近，Sherratt-Mayhew等人进行了一项系统综述，专门评估含NAM干预措施对随机临床试验中视野平均偏差的影响。然而，人类文献不仅限于视野平均偏差，还包括电生理结局、其他视野参数、全身性NAD相关代谢改变，以及关于维生素B3状态与青光眼的观察性证据。因此，本系统综述旨在提供对现有人类证据的最新和更广泛的评估，区分随机临床试验、非随机干预性研究以及观察性和代谢性证据，并批判性评估临床和功能性结局、方法学质量、安全性以及当前证据的局限性。该方法旨在阐明靶向NAD干预的强有力生物学原理目前得到人类数据支持的程度，并确定在考虑将NAM补充用于常规青光眼管理之前必须解决的主要证据缺口。

1.1. 青光眼中的线粒体功能
视网膜神经节细胞及其轴突具有巨大的能量需求，依赖高效的线粒体功能来维持膜电位、轴突运输和神经元信号传导。RGC轴突的无髓鞘部分代谢需求特别高，含有高密度线粒体以支持持续的能量需求。线粒体功能障碍越来越多地与青光眼性神经退行性变相关。实验证据表明线粒体形态、动力学和功能发生改变，同时细胞应对代谢应激的能力受损。这些异常可能损害ATP生成，干扰轴突运输，并增加RGC对额外机械性、血管性和代谢性应激源的易感性。重要的是，代谢和线粒体改变可能发生在神经退行性过程的早期。在DBA/2J小鼠青光眼模型中，在显著神经退行性变之前就发现了年龄相关的代谢脆弱性和NAD耗竭，提示代谢韧性受损可能促成RGC易感性，而非仅仅是晚期神经元丢失的后果。因此，年龄相关的细胞代谢改变可能降低RGC承受青光眼性应激的能力。线粒体功能障碍也与氧化应激密切相关。线粒体稳态受损可促进活性氧的过度产生，并降低RGC耐受代谢挑战的能力，而线粒体动力学和质量控制机制的改变可能促进功能障碍线粒体的积累。总之，这些过程可能导致细胞应激，并最终导致RGC和轴突变性。人类证据为线粒体参与青光眼提供了补充支持。Van Bergen等人发现了晚期原发性开角型青光眼患者全身性线粒体功能的改变。此外，有报道称原发性开角型青光眼患者循环NAM浓度降低。最近，Petriti等人证明了全身性线粒体呼吸功能受损、NAD相关代谢改变与青光眼视野进展加快之间的关联。尽管这些发现不能确立因果关系，但它们支持代谢功能障碍与青光眼疾病进展之间的关系。总之，实验和人类证据表明，线粒体功能障碍和代谢韧性受损是青光眼性神经退行性变的相关组成部分。这为研究旨在维持细胞能量代谢和NAD稳态的干预措施作为传统降眼压治疗的潜在辅助手段提供了生物学依据。

1.2. NAD代谢与维生素B3前体
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种必需的吡啶核苷酸，参与细胞能量代谢、氧化还原反应、DNA修复、基因调控和细胞内信号传导。在其氧化和还原形式（NAD+/NADH）下，NAD作为连接糖酵解、三羧酸循环和线粒体氧化磷酸化的中心氧化还原辅因子。NAD+还作为NAD消耗酶的底物，包括sirtuins、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、CD38和SARM1，从而将细胞NAD可利用性与代谢调节、应激反应、DNA修复和轴突完整性联系起来。维生素B3主要以烟酸（NA）和烟酰胺（NAM）的形式存在，而烟酰胺核苷（NR）代表另一种NAD前体。尽管NA、NAM和NR都能促进NAD生物合成，但它们通过不同途径进入代谢网络。NA通过Preiss–Handler途径被整合，NAM主要通过NAD补救途径再循环，而NR可被烟酰胺核苷激酶（NRKs）磷酸化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后转化为NAD。这些生化差异在考虑靶向NAD的补充策略时具有重要意义。NAM既是饮食形式的维生素B3，也是NAD消耗反应的主要产物，使其能够通过补救途径持续循环。NR可通过磷酸化为NMN进入NAD生物合成，尽管其代谢命运取决于组织特异性的前体可利用性和酶活性。NA也有助于NAD合成，但在药理学上与NAM不同，并且在药理剂量下特征性地与前列腺素介导的皮肤潮红相关。因此，在解释其生物学效应、耐受性或潜在治疗应用时，不应将NA、NAM和NR视为可互换的。NAD代谢与线粒体功能密切相关，因为维持氧化代谢和ATP生成需要充足的NAD+可利用性。NAD+/NADH平衡的扰动可能损害线粒体呼吸和细胞对能量应激的适应。同时，NAD磷酸氧化还原对（NADP+/NADPH）通过向包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白在内的系统提供还原当量，有助于抗氧化防御。因此，NAD稳态的破坏可能影响细胞生物能量学和抗氧化应激能力。在青光眼中，NAD相关代谢的改变与RGC脆弱性有关。实验研究证明，视网膜NAD可利用性出现年龄相关的降低，且对代谢应激的易感性增加，而NAM补充恢复了NAD可利用性，并在青光眼模型中提供了实质性的RGC保护。人类研究提供了补充证据：据报道，原发性开角型青光眼患者的血浆NAM浓度低于对照组，而线粒体呼吸功能受损和细胞内NAD代谢改变与视野进展加快相关。总之，这些发现为靶向青光眼中的NAD代谢提供了生物学依据。在现有NAD前体中，NAM因其直接参与补救途径以及大量支持RGC神经保护作用的实验证据而受到特别关注。然而，在解释NAM、NA和NR的研究时，必须考虑前体代谢、组织可利用性、药理效应和安全性特征的差异。

1.3. NAD生物合成与NAD前体的代谢
NAD通过三条主要生物合成途径合成和维持：补救途径、Preiss–Handler途径和从色氨酸从头合成。这些途径汇聚于维持细胞内NAD池，但根据所用前体和涉及的酶机制而有所不同。如上所述，NAM通过补救途径经烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）和烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNATs）再循环为NAD+，而烟酸通过Preiss–Handler途径进入NAD生物合成，烟酰胺核苷可通过烟酰胺核苷激酶（NRKs）转化为NMN。NAD也可通过犬尿氨酸途径从色氨酸从头合成。重要的是，口服NAD前体的代谢命运比这些典型的细胞内途径所提示的更为复杂。通过同位素示踪，Chellappa等人表明，膳食NAD前体主要在胃肠道近端被吸收，并证明了宿主组织与肠道微生物组之间的双向代谢相互作用。循环的宿主来源NAM可进入肠腔并支持微生物NAD代谢，而肠道微生物群可将NAM转化为NA，后者随后可促进宿主组织中的NAD合成。同一项研究表明，口服NR可通过微生物组介导的转化为NA，从而显著促进宿主NAD合成。这些发现表明，对NAD前体补充的全身反应可能不仅取决于典型的细胞内途径，还取决于前体相互转化和宿主-微生物组相互作用。重要的是，这些机制性发现主要来自实验模型，不应假定可定量地转化为人类。维持NAD稳态可能与RGC轴突特别相关，因为NAD代谢的破坏与轴突变性密切相关。NMNAT2有助于轴突NAD维持，而NMNAT2的缺失会改变NAD代谢并促进SARM1依赖性轴突变性途径的激活。活化的SARM1消耗NAD+并启动导致快速NAD耗竭和轴突变性的代谢程序。实验性青光眼进一步支持了这些途径的相关性。年龄相关的NAD可利用性降低和线粒体代谢改变与RGC对青光眼性应激的易感性增加相关，而通过NAM补充恢复NAD可利用性在实验模型中提供了实质性的神经保护。这些发现进一步支持将NAD前体补充作为青光眼代谢策略进行研究，同时强调个别前体在吸收、代谢、组织分布和生物学效应方面可能存在差异。

2. 材料与方法
本系统综述根据系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行和实施。综述方案未在PROSPERO中前瞻性注册，这被承认是一个方法学局限性。研究选择前没有单独的公开可获取的综述方案。综述问题和资格标准根据人群、干预/暴露、比较和结局（PICO）框架构建。

2.1. 文献检索策略
在PubMed、Scopus和Cochrane图书馆中进行了从建库至2026年8月22日的系统性文献检索。在稿件修订期间更新了检索，以识别最近发表的研究，并确保纳入综述时可获得的最新人类证据。检索策略结合了受控词汇（如可用）和与维生素B3及NAD代谢相关的自由文本术语，包括“烟酰胺”、“烟酰胺”、“烟酰胺核苷”、“烟酸”、“烟酸”、“维生素B3”、“NAD”和“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”，以及与“青光眼”和“高眼压症”相关的术语。未应用出版年份限制。检索限制为英文出版物。随后在筛选过程中根据预定义的纳入和排除标准确定资格。此外，还筛选了符合条件的研究和相关综述的参考文献列表，以识别电子检索未检索到的可能符合条件的研究。完整的数据库特定检索策略，包括最终检索的确切日期、应用的过滤器和每个数据库检索到的记录数，见补充表S1。

2.2. 资格标准
如果研究调查了年龄≥18岁患有青光眼或高眼压症的人类参与者，并评估了烟酰胺（NAM）补充、含NAM或靶向NAD的代谢干预措施，或与青光眼直接相关的NAM/NAD相关代谢改变，则符合条件。鉴于人类文献有限且异质性，干预性和观察性研究均被视为符合条件，而其发现根据研究设计和研究问题分别评估。符合条件的干预性研究包括评估口服NAM（单独使用或与另一种代谢干预结合使用）的随机和非随机临床研究，以及与青光眼直接相关的其他靶向NAD干预措施。符合条件的观察性研究包括调查与青光眼状态或进展相关的循环或细胞内NAM/NAD相关生物标志物或与NAD稳态直接相关的线粒体代谢参数。研究必须报告至少一个相关的临床、功能性、电生理、代谢或安全性结局。感兴趣的结局包括视野参数、视网膜功能的电生理测量、青光眼状态或进展、全身或细胞NAM/NAD相关生物标志物、线粒体功能以及治疗相关不良事件。比较组（如适用）包括安慰剂、对照治疗、未治疗或健康对照组。对于符合条件的观察性研究，当研究设计另外提供了解决综述问题的相关人类证据时，比较组不是强制性的。评估膳食维生素B3或烟酸摄入而未直接评估NAM补充、NAM/NAD靶向干预或NAM/NAD相关代谢参数的研究被排除在系统证据综合之外。动物和仅体外研究也被排除，尽管在引言和讨论中考虑了选定的实验研究，仅用于提供生物学和机制背景。综述、系统综述、荟萃分析、社论、评论、会议摘要、病例报告以及没有与综述问题相关的可提取结局的研究被排除。只有以英文发表在同行评审期刊上的全文文章才符合条件。未应用出版年份限制。由于综述旨在区分治疗补充的证据与支持性人类代谢证据，干预性和观察性研究被分开分析，并不被视为治疗效果的等效证据来源。资格标准总结于表1。

2.3. 研究选择和数据提取
去除重复记录后，两名评审员根据预定义的资格标准独立筛选标题和摘要。为可能符合条件的研究检索全文文章，并独立评估纳入。当仅凭标题和摘要无法确定资格时，则审查全文文章。分歧通过共识解决，必要时由第三名评审员参与。通过2026年8月22日进行的更新检索确定的记录使用相同的资格标准和研究选择程序进行筛选。使用预定义的标准化框架提取数据。提取的信息包括第一作者、出版年份、国家、研究设计、样本量、参与者特征、青光眼亚型、干预或暴露、NAM或其他NAD相关方案（如适用）、比较组、治疗或随访持续时间、结局指标、主要发现和报告的不良事件。对于随机和其他干预性研究，特别关注NAM剂量和给药方案、伴随代谢干预、视野结局、电生理测量、眼压、治疗持续时间、依从性和安全性发现。对于观察性研究，提取的信息包括暴露或生物标志物的类型、NAM或NAD相关代谢发现、线粒体参数（如适用）、与青光眼患病率或进展的关联、对潜在混杂因素的调整以及主要方法学局限性。由于评估含NAM或靶向NAD补充的研究与调查NAM/NAD相关生物标志物或线粒体代谢改变的研究解决不同的临床问题，其发现被分别提取和综合。

2.4. 偏倚风险评估
偏倚风险由两名评审员独立评估，分歧通过共识解决。评估方法根据研究设计选择。随机对照试验使用修订后的Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）进行评估，该工具评估来自随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择的偏倚。对于随机交叉试验，评估还考虑了交叉设计特有的方法学问题，包括潜在的周期和残留效应。非随机干预性研究使用非随机干预研究中的偏倚风险（ROBINS-I）工具进行评估。考虑的领域包括混杂、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果选择的偏倚。对于观察性暴露和生物标志物研究，使用根据研究设计定制的基于领域的评估方法评估偏倚风险。考虑的领域包括参与者选择、暴露或生物标志物测量、结局评估、混杂、缺失数据和选择性报告。这些研究作为观察性证据进行评估，不被解释为提供治疗效果的估计。当同一基础研究人群产生多篇出版物时，在评估潜在偏倚来源时一起考虑相关报告，并不仅仅根据单独出版物将其视为独立研究。鉴于符合条件的研究数量少且研究设计异质性，偏倚风险发现以个体研究水平呈现，而不是基于百分比的汇总图。选择这种方法是为了避免从极少数研究的比例中暗示定量精确性。

2.5. 数据综合
由于符合条件的干预性研究数量有限，且研究设计、青光眼亚型、治疗方案、补充持续时间、比较组和结局定义存在显著异质性，因此认为定量荟萃分析在方法学上不合适。特别是，现有随机研究在NAM是否单独给药或与另一种代谢干预结合给药方面存在差异，并且交叉和并行组设计不能假定提供直接可互换的效应估计。因此，结果以叙述性方式综合，干预性和观察性证据分开考虑。对于随机试验，提取报告的治疗效应的方向、幅度和统计显著性，如原始出版物中所呈现的，而不从不能充分解释基础研究设计的数据重新计算标准化效应量。对于交叉研究，根据原始研究者报告的分析解释结果，从而保留数据的配对性质，并避免将参与者内观察作为独立的平行组处理。观察性研究根据提供的证据类型综合，包括循环NAM浓度、细胞或全身线粒体/NAD相关代谢参数，以及与青光眼状态或进展的关联。未对缺失或不完整报告的数据进行统计插补。当有足够信息进行有意义的解释时，定量报告不完整的研究保留在叙述性综合中。

2.6. 报告偏倚评估
由于符合条件的研究数量少，且纳入的研究在临床和方法学上异质，使用漏斗图或漏斗图不对称性的统计检验对发表偏倚进行正式评估被认为不合适。相反，在解释证据的整体确定性时，定性考虑了发表和选择性报告偏倚的可能性。

3. 结果
3.1. 研究选择
更新后的文献检索共识别出561条记录（PubMed n = 83，Scopus n = 453，Cochrane图书馆 n = 25）。去重后，470条记录接受标题和摘要筛选。其中，14篇潜在相关报告被检索全文评估。一篇最近发表的报告无法获取全文，因此剩余13篇报告接受资格评估。全文评估后，13篇符合条件的报告被纳入系统综述，代表8项独特的人类研究。来自同一基础研究人群的多篇出版物被关联，并视为单一研究的报告，而非独立研究。更新后的检索识别出在原始检索时间范围内无法获得的额外近期人类证据。最终证据基础包括随机临床试验、非随机补充研究和观察性人类研究，评估含NAM或靶向NAD的干预措施、NAM/NAD相关生物标志物以及青光眼中的线粒体代谢改变。由于干预性和观察性研究解决不同的治疗和机制问题，其发现被分别综合。完整的研究选择过程，包括重复去除、筛选、报告检索和全文评估，见PRISMA 2020流程图（图1）。

3.2. 纳入研究的特征
纳入的研究在研究设计、青光眼表型、代谢干预或暴露、治疗方案、随访持续时间和结局评估方面存在异质性。证据基础包括口服烟酰胺（NAM）的随机临床试验、前瞻性和回顾性非随机补充研究，以及评估青光眼中全身性NAM/NAD相关代谢和线粒体改变的观察性研究。来自同一基础研究人群的多篇出版物被视为单一研究的单独报告，而非独立研究。在随机干预性证据中，Hui等人[29]采用随机交叉设计，研究了口服NAM作为已治疗青光眼患者的辅助治疗。NAM以1.5克/天给药6周，随后3.0克/天再给药6周。NAM补充与内层视网膜功能改善相关，通过光负响应（PhNR）评估，同时伴有选定视野参数的改善。De Moraes等人[30]评估了由口服NAM和丙酮酸组成的联合代谢干预，针对已治疗的开角型青光眼患者。参与者接受递增剂量的NAM（1000–3000毫克/天）以及丙酮酸（1500–3000毫克/天）。与安慰剂相比，该干预与更多视野测试点改善和选定视野参数的有利变化相关。由于NAM与丙酮酸同时给药，观察到的效应不能单独归因于NAM。同一随机试验的后续事后分析进一步表征了视野改善的拓扑分布，因此被视为次要报告而非独立研究。更新后的检索还确定了Ha等人[31]进行的随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，纳入53名接受降眼压治疗的正常眼压性青光眼患者。参与者接受NAM 1克/天持续6周，随后2克/天再持续6周。与安慰剂相比，NAM与PhNR和视网膜电图B波响应的显著更大改善相关，而全局视野指标（包括平均偏差、模式标准差和视野指数）未观察到显著组间差异。更新后的检索中识别出额外的非随机干预性证据。Gustavsson等人[32]的一项前瞻性研究评估了不同青光眼亚型患者和健康对照者的短期高剂量NAM补充。参与者接受NAM 1.5克/天持续1周，随后3.0克/天持续1周。来自同一研究人群的后续出版物调查了全身代谢反应、线粒体DNA含量和循环细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）[33,34]；这些出版物被视为同一基础研究的次要报告，而非独立研究。Nicola等人[35]在一项前瞻性、非随机、单臂研究中，评估了原发性开角型青光眼患者为期6个月的500毫克/天烟酰胺补充。来自同一研究人群的次要报告评估了结构和电生理结局[36]。由于这些报告源自同一临床研究，在表征证据时被共同考虑。Visalli等人[37]的一项回顾性非对照研究评估了接受稳定局部治疗的原发性开角型青光眼患者中烟酰胺核苷和小檗碱的联合代谢策略。鉴于缺乏未治疗对照组以及干预的联合性质，这些发现被视为探索性的，并与随机证据分开解释。在观察性证据中，Kouassi Nzoughet等人[20]报道，与匹配对照相比，原发性开角型青光眼患者的血浆NAM浓度显著降低。相关的代谢组学分析提供了与青光眼相关的全身代谢改变的额外证据。Petriti等人[21]调查了青光眼中的全身线粒体功能，报道青光眼患者外周血单核细胞呼吸功能受损，较差的线粒体呼吸性能与更快的视野进展相关。NAD相关分析提供了额外证据，将全身生物能量功能障碍和NAD代谢改变与青光眼进展联系起来。这些观察性发现被视为机制性证据，而非补充功效的证据。纳入研究及其相关报告的特征和主要发现总结于表2。

3.3. 偏倚风险
偏倚风险评估按研究设计呈现在图2A–C中。总体而言，三项随机试验被判定为存在一些担忧，主要由于结局数据不完整、分析限于完成相关研究期的参与者，以及对于交叉试验，缺乏洗脱期的方法学考虑。结局测量和选择性报告相关的风险通常被认为较低，因为使用了遮蔽结局评估、预定义结局指标以及可用的前瞻性试验注册。在非随机干预性研究中，偏倚风险从中度到严重不等，主要问题来自混杂、参与者选择以及某些研究缺乏随机并发对照组。这些局限性在解释补充后观察到的变化作为治疗效果时尤为重要。观察性暴露和生物标志物研究也显示出方法学局限性，主要与残余混杂和参与者选择有关。生物标志物和结局测量通常被认为执行充分，而这些研究的观察性质限制了因果推断。个体研究的偏倚风险判断见图2C。

3.4. 干预性证据
鉴于现有干预性研究的临床和方法学异质性，研究结果被逐个评估，而非定量合并。在Hui等人[29]的随机交叉试验中，短期口服NAM补充与内层视网膜功能的电生理测量和选定视野参数的改善相关。研究结果根据原始研究者报告的分析进行解释，保留了交叉设计的配对性质。在De Moraes等人[30]的II期随机临床试验中，NAM和丙酮酸的组合与安慰剂相比，短期改善选定视野结局相关。然而，由于NAM和丙酮酸同时给药，NAM的具体贡献无法单独确定。此外，短治疗持续时间限制了对持续神经保护或长期青光眼进展修改的结论。最近，Ha等人[31]在一项双盲、安慰剂对照交叉随机临床试验中，评估了53名正常眼压性青光眼患者口服NAM的效果。NAM给药12周，前6周1克/天，后6周2克/天。与安慰剂相比，NAM产生的光负响应峰-谷幅度和B波幅度的增加显著更大（分别为p = 0.045和p = 0.032）。相反，平均偏差、模式标准差或视野指数未观察到显著组间差异，表明电生理改善而无检测到的短期视野获益。额外的非随机人类研究提供了NAM补充效应的补充证据。Gustavsson等人[32,33,34]评估了90名青光眼患者和30名健康对照者接受为期2周的加速NAM方案（第一周1.5克/天，第二周3.0克/天）。短期NAM治疗与OCT血管造影测量的视网膜血管参数的微小增加相关，尽管作者认为这些变化临床相关性有限。对同一基础队列的后续分析证明，补充后循环NAM和相关代谢物显著增加，并探索了全身线粒体和NAD相关生物标志物的相关变化。这些次要报告被视为原始临床队列的机制性延伸，而非独立干预研究。Nicola等人[35,36]提供了更长期的非随机证据，在前瞻性单臂临床环境中调查了原发性开角型青光眼患者为期6个月的口服烟酰胺补充。这些研究探索了患者报告的生活质量以及结构和电生理结局；然而，缺乏随机并发对照组限制了对纵向变化专门归因于补充。最后，Visalli等人[37]回顾性评估了接受稳定局部降眼压治疗的原发性开角型青光眼患者中，联合烟酰胺核苷和小檗碱补充的效果。据报道，在六个月期间视野功能稳定，视网膜神经纤维层结构保留。然而，回顾性设计和缺乏单独接受烟酰胺核苷或小檗碱的组，阻止了将观察到的发现专门归因于靶向NAD补充或确定协同效应。总之，干预性证据表明，含NAM的代谢策略可能在青光眼中产生短期功能性、电生理、血管和代谢变化。然而，证据仍不足以确定持续的神经保护或疾病进展的修改。青光眼表型、干预组成、给药方案、治疗持续时间、研究设计和结局定义的差异，加上对照试验数量有限以及来自同一研究人群的多篇报告，使得方法学上稳健的定量综合不可行。

3.5. 观察性和机制性人类证据
观察性研究提供了关于青光眼中NAM/NAD相关代谢和线粒体功能的补充证据，但未被解释为治疗功效的证据。Kouassi Nzoughet等人[20]证明，原发性开角型青光眼患者的循环NAM浓度低于对照参与者，表明青光眼与全身性NAM可利用性改变之间存在关联。Petriti等人[21]报道，外周血单核细胞线粒体呼吸功能受损与青光眼中更快的视野恶化相关。这些发现提供了人类机制性证据，支持全身线粒体功能障碍、NAD相关代谢与青光眼疾病进展之间的关联。总体而言，这些观察性和机制性发现支持青光眼中NAM/NAD代谢改变和线粒体功能障碍的生物学合理性。然而，它们并未确立因果关系或证明NAM补充的临床功效。

4. 讨论
本系统综述总结了关于烟酰胺（NAM）、靶向NAD补充策略和青光眼中NAD相关代谢改变的现有人类证据。总体而言，证据支持NAD代谢受损、线粒体功能障碍和青光眼性神经退行性变之间的生物学合理关系，并表明含NAM的干预措施可能产生短期功能和代谢效应。然而，临床证据仍然有限且异质，现有发现应被视为产生假设的，而不是足以支持常规NAM补充作为青光眼神经保护治疗。干预性证据来自随机和非随机研究，这些研究在青光眼表型、干预组成、给药方案、治疗持续时间、研究设计和结局评估方面存在显著差异。Hui等人[29]报道，短期口服NAM补充在已治疗的早期至中度青光眼患者中改善了内层视网膜功能（通过光负响应（PhNR）评估），同时伴有选定视野参数改善。De Moraes等人[30]报道，联合NAM和丙酮酸补充后出现有利的短期视野变化。重要的是，在该试验中NAM与丙酮酸同时给药，NAM剂量从1000递增至3000毫克/天，丙酮酸从1500递增至3000毫克/天，治疗期为3周。因此，观察到的效应不能专门归因于NAM。最近，Ha等人[31]将随机证据扩展至正常眼压性青光眼患者。在这项安慰剂对照交叉试验中，NAM补充与视网膜功能的电生理测量（包括PhNR和B波幅度）显著改善相关，而视野平均偏差、模式标准差或视野指数未检测到显著组间差异。这一区别在临床上具有重要意义，因为它表明短期电生理变化不应被解释为视野保留或疾病修改的证据。总之，随机试验提供了短期功能效应的初步证据，但未确定持续的神经保护或青光眼进展的减缓。非随机干预性研究提供了补充但方法学上较弱的证据。短期补充研究探索了NAM的视网膜血管和全身代谢反应，而长期研究评估了结构、电生理、功能和患者报告结局。其他靶向NAD策略，包括含烟酰胺核苷的补充，也已被研究。尽管这些研究拓宽了潜在相关的生物学和临床结局范围，但其解释受到某些研究缺乏随机并发对照、回顾性或单臂设计、潜在混杂以及在某些情况下联合干预阻止将观察到的效应归因于单个组分的限制。此外，来自同一基础研究人群的多篇出版物应被解释为补充分析，而非治疗效果的独立复制。观察性证据进一步支持NAM/NAD代谢、线粒体功能与青光眼之间的关系，但不能确立治疗功效。Kouassi Nzoughet等人[20]报道，与对照相比，原发性开角型青光眼患者的循环NAM浓度较低，表明青光眼中全身性NAM可利用性改变。Petriti等人[21]进一步证明了外周血单核细胞线粒体呼吸功能受损、NAD相关代谢状态改变与更快视野恶化之间的关联。总之，这些发现表明全身代谢和线粒体改变可能伴随青光眼，并为靶向NAD的治疗研究提供机制支持；然而，观察性关联不能确立因果关系，也不能证明纠正这些异常会改变疾病进展。靶向NAD代谢的生物学原理得到实验证据的支持，这些证据证明了NAD可利用性、线粒体韧性和视网膜神经节细胞存活之间的关系。在 aged 和遗传易感的小鼠青光眼模型中，视网膜NAD下降和线粒体脆弱性在疾病过程中早期发生，而NAM补充增加了代谢韧性，并为视网膜神经节细胞变性提供了实质性保护[11,38]。实验研究还涉及NAD依赖性轴突变性途径，包括NMNAT2耗竭和SARM1激活，在神经元和轴突损伤中[22,24,25]。这些发现为靶向NAD策略的临床研究提供了机制基础；然而，实验模型中观察到的神经保护幅度不能假定直接转化为青光眼患者。NAM也应与其他形式的维生素B3和其他NAD前体区分开来。烟酸、NAM和烟酰胺核苷通过不同的代谢途径进入NAD生物合成[8,9,10]。尽管烟酰胺核苷和其他提升NAD的方法引起了相当大的兴趣，但迄今为止最确定的青光眼特异性临床证据涉及NAM，而其他NAD前体的证据相对有限。新兴证据还表明，口服NAD前体在促进全身NAD合成之前可能经历实质性的宿主-微生物组代谢相互转化[23]。因此，不同NAD前体不应被假定具有等效的药代动力学、代谢或临床效应，用一种前体获得的发现不应自动外推至另一种。安全性尤其重要，因为任何青光眼神经保护策略都可能需要长期给药。现有临床研究仅提供关于短期耐受性的有限保证，不足以确定长期安全性。高剂量NAM在其他临床环境中先前与胃肠道不良事件、血小板减少、肝酶异常以及较少见的肝毒性相关[39,40,41]。在青光眼环境中，Shukla等人报道了涉及高剂量NAM的神经保护临床试验期间发生的药物性肝损伤[42]。随后，美国青光眼学会和美国眼科学会发布联合立场声明，告诫不要在没有监督的情况下进行高剂量NAM补充，并强调适当的临床监测[43]。这些安全性考虑在考虑以克级剂量长期给药时尤为重要，并反对将短期耐受性外推至慢性常规使用。本综述的一个重要优势是其特别关注人类证据，同时清楚地区分随机临床试验、非随机干预性证据和观察性代谢及流行病学研究。这种方法允许将治疗信号与支持生物学合理性的证据分开考虑，并避免将观察性关联解释为治疗功效的证据。本工作还超越了视野结局，考虑了电生理测量、结构和血管参数、代谢生物标志物、线粒体功能、安全性和方法学质量。这使其区别于先前提供更广泛NAD生物学、实验性神经保护和潜在治疗应用的叙述性综述[12,13,14,15]。最近的一项系统综述专门评估了NAM对视野平均偏差的影响[16]；本综述采用更广泛的人类证据框架，并纳入最近可用的临床和机制研究，同时正式考虑研究设计和偏倚风险。然而，应承认几个局限性。首先，人类证据基础仍然很小，特别是在限制于随机补充研究时。其次，现有试验包括相对适中的样本量和普遍有限的治疗持续时间，降低了统计功效，并阻止了关于持续神经保护或长期青光眼进展的结论。第三，青光眼表型、干预组成、NAM剂量、治疗持续时间、研究设计、比较组和结局测量之间存在显著的临床和方法学异质性。特别是，De Moraes试验[30]中NAM和丙酮酸的联合给药阻止了将其观察到的效应专门归因于NAM。第四，交叉、平行组、单