综述：子宫内膜异位症中雌激素组（Estrobolome）与炎症微环境的调节：微生物组靶向干预和营养化合物的作用

《Nutrients》：Modulating the Estrobolome and Inflammatory Microenvironment in Endometriosis: The Role of Microbiome-Targeted Interventions and Nutritional Compounds

　　

子宫内膜异位症是一种慢性雌激素依赖性系统性炎症性疾病，其特征为子宫内膜样组织异位种植，主要发生于卵巢、盆腔腹膜和肠道。根据世界卫生组织（WHO）2025年更新的估计，子宫内膜异位症影响全球约10%（约1.9亿）育龄期女性，是慢性盆腔疼痛、痛经、性交痛和不孕的主要诱因。标准药物治疗侧重于卵巢抑制，虽可缓解症状但妨碍受孕，并伴有显著的代谢和骨骼不良反应。近期多组学研究关注肠道微生物组及雌激素组（Estrobolome，定义为参与雌激素代谢的微生物基因库）作为全身雌激素暴露和免疫稳态的潜在调节因子。微生物组成改变和微生物β-葡萄糖醛酸苷酶（β-glucuronidase）活性可能影响肠肝雌激素再循环；然而，子宫内膜异位症特异性证据主要为关联性或临床前研究，尚未建立因果通路。菌群失调和细菌β-葡萄糖醛酸苷酶活性增加促进雌激素的肠肝再循环，导致高雌激素状态和异位病灶增殖。同时，氧化应激、腹膜炎症、异常巨噬细胞极化和新生血管形成维持病灶存活并促成慢性盆腔疼痛。本综述综合了关于微生物组靶向干预和营养化合物（包括益生菌、益生元、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）和维生素D）在调节子宫内膜异位症雌激素组、免疫反应和氧化微环境中的机制性、临床前和临床证据。研究人员进一步讨论了饮食模式、生物利用度挑战以及精准营养优化生殖结局的潜力。这些方法可被视为补充性或研究性辅助手段；当前证据不足以证明其具有疾病修饰作用或能改善自然妊娠、辅助生殖技术（ART）结局或活产率。此处，“保留生育力”指不进行有意的排卵抑制，而非已证实的生育力增强。

1. 1.
   引言
   子宫内膜异位症是一种系统性雌激素依赖性炎症性疾病，以子宫内膜样腺体和间质在子宫腔外异位种植和增殖为特征。常见种植部位包括卵巢、盆腔腹膜和肠道，而肺或脑等盆腔外部位较少见。流行病学数据估计10%–15%的育龄期女性受累，全球超过1.9亿女性患病。然而，由于月经疼痛的正常化以及需要手术或高级影像学确认，真实患病率可能被低估，患者常面临7至10年的诊断延迟。临床表现包括慢性盆腔疼痛、严重痛经、性交痛及胃肠道或泌尿系统症状。关键在于，子宫内膜异位症是女性不孕的主要原因，影响高达50%的备孕困难女性。该疾病造成显著的心理、社会和经济负担，严重降低患者生活质量并产生大量医疗费用。其发病机制复杂且多因素。Sampson的经血逆流理论为子宫内膜细胞异位至腹腔提供了解剖学基础解释，但该理论本身并不充分。高达90%的行经女性存在经血逆流，但仅少数发展为该病。其他假说如体腔上皮化生和干细胞理论提示异位病灶的替代起源。无论起源如何，异位组织的建立和存活需要额外的许可因素：免疫功能障碍（如巨噬细胞极化改变和自然杀伤细胞细胞毒性降低）、凋亡受损、局部氧化应激及微生物组介导的失调。在分子水平上，子宫内膜异位病灶表现出孕激素抵抗和雌激素受体-β（ER-β）表达增加，同时伴有核因子κB（NF-κB）持续激活和环氧合酶-2（COX-2）上调，驱动前列腺素合成增强、局部炎症和新生血管形成。当前药物治疗如复方口服避孕药、孕激素和促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂，主要旨在抑制卵巢雌激素产生以诱导低雌激素状态。这些疗法虽能暂时缓解症状，但存在重大临床局限：不能解决潜在的系统性炎症或内分泌驱动因素，常因不良反应（如骨密度丢失、情绪改变）耐受性差，且最重要的是具有避孕作用。这为希望受孕的患者造成治疗悖论，她们被迫停用药物治疗，从而暴露于疾病进展和疼痛之中。因此，针对肠-盆腔轴、免疫调节和氧化应激的非抑制性辅助干预措施临床兴趣迅速增长。近期多组学研究表明，肠道微生物组，特别是雌激素组（即能够代谢雌激素的微生物基因集合），在调节全身雌激素水平和免疫稳态中发挥关键作用。菌群失调、肠道通透性增加（肠漏）和全身性内毒素血症积极促成慢性炎症、病灶持续和疼痛。在此背景下，营养干预和膳食补充剂，包括益生菌、益生元、多酚、omega-3脂肪酸和维生素D，成为有前景的策略。这些化合物可能有助于恢复微生物稳态、调节免疫反应、减少氧化应激并间接调节雌激素活性，而不抑制排卵。本综述旨在综合这些营养干预的当前认识，同时区分体外、动物、观察性人体和干预性临床证据。
2. 2.
   检索策略与筛选标准
   本叙述性综述通过对PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar截至2026年3月的文献检索完成。使用了特定关键词和布尔组合，优先考虑系统评价、荟萃分析、随机对照试验、前瞻性或观察性临床研究以及直接涉及子宫内膜异位症或子宫内膜异位症相关不孕的机制性临床前研究。证据尽可能分类为体外、动物、观察性人体或干预性人体研究。
3. 3.
   肠-盆腔轴与雌激素组
   3.1 雌激素代谢的微生物调节
   肠道微生物组是全身内分泌和免疫过程的核心调节因子。在雌激素依赖性病理中，雌激素组（编码雌激素代谢酶（包括β-葡萄糖醛酸苷酶）的微生物基因集合）可能影响循环雌激素暴露。重要的是，微生物组成和雌激素组功能并非同义：分类丰度不能直接衡量微生物基因表达或酶活性。生理条件下，雌激素在肝脏与葡萄糖醛酸或硫酸结合，变得水溶性以便经胆汁排泄和粪便消除。然而在肠道中，包括梭菌属、拟杆菌属和瘤胃球菌属在内的多种细菌可编码β-葡萄糖醛酸苷酶，该酶将排泄的雌激素去结合回活性亲脂形式，使其通过肠黏膜重吸收进入体循环。酶活性具有基因和菌株依赖性，不能仅从属丰度可靠推断。在子宫内膜异位症中，微生物组成改变和β-葡萄糖醛酸苷酶相关活性被提出作为肠肝雌激素再循环的潜在修饰因子。然而，直接将微生物β-葡萄糖醛酸苷酶活性与循环雌激素水平和病灶进展联系起来的子宫内膜异位症特异性证据仍然有限，当前数据未建立因果关系。微生物变化可能先于疾病，或继发于炎症、饮食、肠道症状、手术或激素治疗，或双向参与。

3.2 肠道通透性与LPS诱导的内毒素血症

除内分泌调节外，肠道菌群失调通过损害肠上皮屏障深刻影响局部免疫环境。肠道菌群失衡可导致紧密连接蛋白（如zonulin和occludin）下调，增加肠道通透性，即“肠漏”。受损屏障允许革兰氏阴性菌细胞壁来源的脂多糖（LPS）及其他微生物代谢物从肠腔转位至体循环和腹腔。进入盆腔微环境后，LPS作为强效内毒素，结合单核细胞和腹膜常驻巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4），触发NF-κB信号通路激活。持续的TLR4-NF-κB激活使巨噬细胞转向促炎状态，大量释放细胞因子和趋化因子，包括白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。该细胞因子风暴不仅促进逆流子宫内膜细胞的存活和粘附，还驱动局部纤维化、新生血管形成和神经生成，直接导致慢性盆腔疼痛。血清和腹膜LPS水平升高与子宫内膜异位症严重程度和盆腔疼痛密切相关，凸显肠-盆腔炎症轴作为关键治疗靶点。

1. 4.
   阴道微生物组与生殖免疫
   肠道微生物组调节全身炎症和循环雌激素，而女性下生殖道和上生殖道的局部微生物组对维持盆腔免疫稳态和生育力同样至关重要。健康个体中，乳酸杆菌属占优势的阴道群落常见，优势种包括卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌。然而在子宫内膜异位症女性中，生殖道微生物组常显著改变。研究报告阴道和宫颈道乳酸杆菌丰度降低、微生物多样性增加，潜在致病菌（如加德纳菌属、普雷沃菌属和奇异菌属）相对丰度增加。这种局部菌群失调与宫颈阴道炎症升高、细胞因子谱改变和黏膜免疫受损相关。关键的是，新出现的证据表明这种失调环境不仅局限于阴道，还可上行至上生殖道，改变子宫内膜微生物组。炎症性、非乳酸杆菌主导的子宫内膜腔对子宫内膜容受性产生负面影响，损害蜕膜化和胚胎着床。
2. 5.
   氧化应激与铁过载
   在肠-盆腔框架内，局部铁驱动的氧化应激和微生物组相关炎症信号应被视为可能汇聚而非单一因果通路。逆流经血可增加腹腔中血红素/铁和Fenton化学，而微生物产物如LPS可能激活TLR4/NF-κB信号。子宫内膜异位症女性的腹膜微环境深刻改变，以慢性氧化应激和铁毒性为特征。经血逆流引入红细胞和子宫内膜细胞碎片，随后红细胞溶血导致游离铁积累，通过Fenton反应催化产生高毒性羟基自由基。铁过载和活性氧（ROS）过度产生有多种有害效应。首先，过量ROS诱导盆腔微环境内脂质过氧化、DNA损伤和蛋白质降解。近期，这种铁依赖性脂质过氧化物积累与铁死亡（ferroptosis）相关联，这是一种独特的程序性细胞死亡形式。然而，子宫内膜异位细胞矛盾地发展出对铁死亡的抵抗，使异位病灶在毒性环境中仍能存活和增殖。其次，慢性氧化应激深刻影响局部免疫反应。暴露于持续铁过载的腹膜常驻巨噬细胞极化为促纤维化和组织重塑的M2表型，分泌高水平的转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），积极促进纤维生成、神经血管生成和病灶粘附。
3. 6.
   微生物组靶向干预：实验和早期临床证据
   6.1 益生菌
   鉴于菌群失调在肠-盆腔轴中的核心作用，给予活的有益微生物（即益生菌）是生物学上合理的干预。补充特定、特征明确的菌株，主要属于乳酸杆菌属和双歧杆菌属，已被证明可有效调节全身雌激素水平和免疫反应。机制上，选定益生菌株可能改变微生物竞争和β-葡萄糖醛酸苷酶相关活性。临床人体证据是初步的。一项随机双盲安慰剂对照研究评估了热灭活加氏乳杆菌OLL2809每日100 mg持续12周，报告月经疼痛和痛经改善。另一项小型安慰剂对照试验使用LactoFem?胶囊每日1粒持续8周，含嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌和加氏乳杆菌共10⁹菌落，报告短期疼痛改善。这些研究未建立临床验证的益生菌方案；关于最佳菌株、活菌与热灭活制剂、菌落形成单位剂量、持续时间、途径或生殖益处尚无共识。

6.2 益生元与短链脂肪酸

益生元如菊粉、低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）是不可消化纤维，作为有益肠道微生物的特定底物。这些纤维的细菌发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），主要是乙酸、丙酸和丁酸，它们是肠-免疫串扰的关键介质。丁酸尤其具有深刻的抗炎和表观遗传特性，作为天然组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过促进组蛋白乙酰化改变异位子宫内膜细胞基因表达，下调增殖通路并诱导凋亡。此外，SCFAs是结肠细胞的主要能量来源，对维持肠道屏障完整性至关重要，上调紧密连接蛋白表达，直接对抗“肠漏”现象，防止LPS转位及随后的内毒素血症。

1. 7.
   膳食补充剂与天然化合物
   7.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC）
   N-乙酰半胱氨酸（NAC）是内源性氨基酸L-半胱氨酸的耐受性良好的合成衍生物，是谷胱甘肽（GSH）的直接前体，GSH是机体主要细胞内抗氧化剂。在子宫内膜异位症中，NAC补充有效补充GSH池，中和自由基并恢复细胞氧化还原平衡。此外，NAC发挥强效抗增殖作用，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路并下调子宫内膜异位基质细胞炎症细胞因子表达，促进从增殖向凋亡的转换。临床上，一项观察性研究报告口服补充NAC（600 mg，每日三次，每周连续三天）持续三个月显著减小卵巢子宫内膜瘤平均直径，超过半数患者避免了预定手术。

7.2 姜黄素

姜黄素是姜黄属植物来源的主要生物活性多酚，以其强效抗炎和抗血管生成特性著称。在子宫内膜异位模型中，姜黄素通过抑制IKB磷酸化调节炎症信号，从而阻止NF-κB核转位，显著下调环氧合酶-2（COX-2）下游转录并减少前列腺素E2（PGE2）合成。此外，姜黄素降低基质金属蛋白酶（MMPs）表达，阻碍异位细胞侵袭。尽管机制前景广阔，未制剂化姜黄素的临床效用受限于其水溶性差、快速肝葡萄糖醛酸化和低全身生物利用度。一项姜黄素500 mg每日两次持续8周的安慰剂对照试验未显示对疼痛症状的明确优效性。

7.3 白藜芦醇

白藜芦醇是红葡萄皮和浆果中丰富的天然多酚，结构类似己烯雌酚，作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）。根据具体组织和局部雌激素浓度，它可竞争性结合雌激素受体（ERs），拮抗全身高雌激素状态对异位病灶的增殖效应。此外，白藜芦醇是SIRT1（Sirtuin 1）的强效激活剂，下调炎症通路、减少ROS产生并抑制MMP-2和MMP-9表达，从而限制子宫内膜异位组织的侵袭能力和血管生成。临床发现仍有限且不一致，部分研究将白藜芦醇作为激素治疗的辅助用药，限制了其作为保留生育力干预的解读。

7.4 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中最丰富和活性最强的儿茶素，具有深刻的抗血管生成和抗纤维化特性。子宫内膜异位病灶高度依赖新生血管网络的形成以存活和扩张。EGCG通过抑制VEGF和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）表达有效破坏该过程。此外，近期研究强调其通过抑制TGF-β信号通路和减少子宫内膜异位基质细胞胶原沉积来调节纤维化的作用。目前，EGCG在子宫内膜异位症中的证据主要为实验性，应视为临床前候选药物而非临床验证疗法。

7.5 Omega-3多不饱和脂肪酸（EPA/DHA）

现代西式饮食以高Omega-6与Omega-3比率为特征，提供丰富的花生四烯酸（AA），促进促炎前列腺素（PGE2）和白三烯的合成。补充omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），直接对抗该炎症级联。EPA和DHA竞争性抑制COX和LOX酶通路，减少致痛前列腺素的产生。关键的是，EPA和DHA是促消退介质（SPMs）包括消退素、保护素和maresins的直接前体，这些生物活性脂质介质主动消退慢性炎症、促进巨噬细胞清除细胞碎片并恢复组织稳态。

7.6 维生素D

维生素D通过其活性代谢物骨化三醇（1,25-二羟基维生素D3）发挥类固醇激素作用，具有广泛的免疫调节和内分泌功能。维生素D受体（VDR）在正常子宫内膜和子宫内膜异位病灶中广泛表达。实验研究描述了维生素D相关免疫调节效应，包括调节促炎细胞因子和调节性T细胞通路。观察性研究常报告子宫内膜异位症女性维生素D缺乏高患病率，与疾病严重程度和盆腔疼痛程度相关。维生素D补充可能对缺乏患者最相关，但其在子宫内膜异位症中的疾病修饰作用仍不确定。

7.7 其他抗氧化和微量营养素化合物

槲皮素具有抗氧化和抗炎特性，大鼠实验性子宫内膜异位模型报告病灶相关或炎症参数降低，但缺乏子宫内膜异位症特异性人体随机试验。α-硫辛酸（ALA）是氧化还原活性辅因子，LEAP开放标签研究中，NAC、ALA和菠萝蛋白酶联合使用六个月与盆腔疼痛和镇痛药使用减少相关。维生素C和E有小规模随机人体研究，每日维生素C 1000 mg联合维生素E 800–1200 IU持续8周的试验报告选定氧化应激标志物和疼痛降低。锌在子宫内膜异位症中的证据为观察性，不足以支持在无记录缺乏情况下常规补充。一项2026年三盲试验评估硒200 μg/日持续三个月作为地诺孕素辅助治疗，报告与安慰剂加地诺孕素相比，子宫内膜瘤大小和疼痛更大程度减少。

1. 8.
   饮食模式与生活方式调整
   地中海饮食以水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和特级初榨橄榄油高摄入为特征，与子宫内膜异位症风险降低和症状改善相关。高膳食纤维支持产SCFA细菌生长、增强肠上皮屏障并促进雌激素代谢物粪便排泄。膳食植物雌激素如大豆异黄酮和亚麻籽木脂素对雌激素受体具有弱亲和力，可能在雌激素主导环境中发挥竞争性调节作用。相反，富含超加工食品、饱和脂肪和反式脂肪、精制碳水化合物和红肉的西式饮食是菌群失调和肠道通透性的强驱动因素，促进产LPS促炎细菌增殖。超加工食品高消费常与环境内分泌干扰化学物（EDCs）如双酚A（BPA）和邻苯二甲酸酯暴露增加相关。
2. 9.
   临床转化：挑战与考量
   人体微生物组的固有个体间变异性意味着益生菌、益生元和饮食的通用方法常不充分。变异性来源包括年龄、体重指数、地理/种族、习惯饮食、胃肠道症状、吸烟/饮酒、近期抗生素或益生菌使用、激素治疗、月经周期阶段、妊娠史、子宫内膜异位症表型/分期、既往手术和基线营养状况。许多有前景天然化合物的药代动力学特征差仍是重大障碍。姜黄素、白藜芦醇和EGCG等强效多酚水溶性低、肝葡萄糖醛酸化快，全身暴露有限。大多数现有临床证据来自小型、异质性或观察性研究。从临床角度看，营养和微生物组靶向干预不能被视为疾病修饰疗法，而是标准子宫内膜异位症管理的补充策略。它们可能适用于寻求妊娠且不适合激素治疗的患者，或常规治疗后症状持续或不能耐受激素治疗的女性。

9.1 激素治疗、月经周期与微生物组解读

激素暴露是子宫内膜异位症微生物组研究的重要潜在混杂因素。近期系统评价表明激素治疗可能影响生殖道微生物发现，但现有研究异质，未建立统一的治疗特异性特征。子宫内膜异位症外的纵向研究显示阴道群落可随月经周期波动，部分队列月经期多样性更高、乳酸杆菌丰度更低，而复方口服避孕药使用与更高乳酸杆菌优势和暂时稳定性相关。未来研究应记录激素药物类型/持续时间、月经周期阶段、出血状态和近期抗生素/益生菌暴露。

9.2 生殖结局与保留生育力视角

子宫内膜异位症相关不孕是多因素的，涉及卵泡发生改变、卵母细胞质量受损、胚胎能力降低、慢性腹膜炎症、孕激素抵抗和子宫内膜容受性受损。营养和微生物组靶向干预引起关注是因为许多不有意抑制排卵；然而，“保留生育力”不应解释为“增强生育力”。当前证据未建立这些干预与改善自然妊娠或ART结局之间的联系。未来试验应纳入生殖终点如排卵、卵巢储备标志物、卵母细胞和胚胎质量、着床率、临床妊娠率、活产率和流产率。

1. 10.
   研究局限与未来展望
   本综述是叙述性综合而非预注册系统评价，未包含正式偏倚风险评估或荟萃分析。基础文献在诊断标准、疾病表型、激素暴露、月经周期阶段、饮食评估、补充剂制剂、微生物组采样、测序方法和临床终点方面存在异质性。大多数微生物组研究是横断面和分类学的，限制因果推断和雌激素组功能直接评估。未来研究应使用纵向采样、功能宏基因组或β-葡萄糖醛酸苷酶测定、标准化制剂、表型分层随机试验和共享的患者中心及生殖终点。
2. 11.
   结论
   子宫内膜异位症不再被视为单纯局部盆腔疾病，而是由雌激素优势、氧化应激、免疫失调和微生物组失衡驱动的复杂系统性炎症状态。标准治疗长期依赖手术切除和激素抑制，其固有避孕性质为寻求保留或实现妊娠的数百万女性创造深刻治疗悖论。本综述强调支持将饮食模式、微生物组靶向干预和特定生物活性化合物整合入子宫内膜异位症管理的机制和临床前证据。通过靶向肠-盆腔轴，益生菌和益生元等干预可能有助于恢复微生物稳态、下调雌激素组来源的β-葡萄糖醛酸苷酶活性、支持肠道屏障完整性并可能减少内毒素血症相关炎症信号。同时，N-乙酰半胱氨酸、姜黄素、白藜芦醇、EGCG、omega-3 PUFAs和维生素D等天然多效化合物可能通过互补的抗氧化、抗炎、抗血管生成和免疫调节机制发挥作用，诱导异位基质细胞凋亡并促进抗血管生成和促消退通路。最重要的是，在女性生殖健康背景下，这些非抑制性干预旨在修复盆腔微环境而非简单抑制卵巢功能。尽管潜力巨大，从转化研究到常规临床实践需克服重大障碍，包括样本量小、研究设计异质和许多天然植物提取物全身生物利用度差。因此，迫切需要利用标准化、高生物利用度制剂（如脂质体或植物体）的大规模多中心随机安慰剂对照试验。展望未来，子宫内膜异位症管理有望拥抱精准营养，通过多组学技术如16S rRNA粪便测序和代谢组学分析，临床医生可能日益能够根据每位患者独特的微生物和炎症特征定制饮食和营养保健品处方。最终，将靶向营养和微生物组干预与常规医学方法相结合，提供真正整体、保留生育力的策略，在解决症状、相关病理生理通路、生殖优先事项和生活质量的同时补充指南导向的管理。