综述：髓源性抑制细胞（MDSCs）在肥胖相关性糖尿病心血管风险中的作用

《International Journal of Molecular Sciences》：Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in Cardiovascular Risk of Obesity-Associated Diabetes

　　

免疫稳态的失调与持续性慢性低度炎症是驱动代谢性和心血管疾病发生及进展的核心病理生理因素。髓源性抑制细胞（MDSCs）由高度异质性的未成熟髓系细胞群体组成，这些细胞在生物应激源（如持续性组织损伤和慢性炎症信号）作用下从骨髓中快速动员。历史上，MDSCs主要在肿瘤学和感染性疾病框架中被研究，而越来越多的证据强调了其在心脏代谢环境中具有关键且依赖于情境的作用。在肥胖和2型糖尿病（T2D）状态下，MDSCs在外周组织（包括脂肪组织和肝脏）中经历显著扩增和积聚。在功能上，MDSCs作为动态免疫调节因子，既可通过分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和一氧化氮（NO）来缓冲代谢性炎症，也可能根据特定的细胞亚群、血糖控制情况和组织定位而反映并加剧疾病进展。在血管系统内，特定单核细胞性MDSC亚群通过抑制Th1/Th17介导的动脉壁炎症、稳定动脉粥样硬化斑块以及在心力衰竭期间维持心脏结构完整性，展现出显著的动脉粥样硬化保护性和心脏保护能力。然而，表型和功能异质性构成了关键的临床挑战，因为某些持续性或改变后的亚群与心血管风险升高和不良脑血管结局相关。本综述对肥胖相关糖尿病与心血管疾病交叉领域的MDSC生物学当代见解进行了全面综合，描述了其双重机制，并区分了临床前因果机制与人类观察性数据。此外，研究人员已建立了一个综合框架来调和MDSCs的保护性与有害性相互矛盾的作用。最后，研究人员还评估了其作为候选生物标志物的潜在临床实用性，并阐述了将MDSC靶向治疗干预转化为临床实践所必需的安全性要务。

1. 引言
髓源性抑制细胞（MDSCs）起源于骨髓中的未成熟髓系祖细胞。在病理状态下，持续性炎症细胞因子和代谢应激干扰正常分化，导致具有免疫抑制活性的MDSCs动员、扩增并积聚。MDSCs可抑制T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）及促炎性M1型巨噬细胞，并可诱导调节性T细胞（Tregs）分化。人类MDSCs通常通过共表达CD11b和CD33，以及低表达或不表达人类白细胞抗原DR（HLA-DR）来鉴定，主要分为单核细胞性MDSC（M-MDSC）和粒细胞性/多形核MDSC（G-MDSC/PMN-MDSC）。需区分仅基于表面标志的表型MDSC样细胞与经功能验证的MDSC。机制上，M-MDSC主要通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生一氧化氮（NO），并分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）；G-MDSC则主要通过产生活性氧（ROS）、释放精氨酸酶-1（ARG1）和前列腺素E₂（PGE₂）发挥抑制作用。两亚群均可通过上调PD-L1/PD-L2与T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合，直接抑制T细胞功能。

2. 肥胖与糖尿病相关代谢炎症中的MDSCs
2.1. 肥胖与脂肪组织稳态
肥胖驱动慢性低度脂肪组织炎症，导致脂肪组织巨噬细胞向M1型极化及T细胞浸润。MDSCs在肝脏和内脏脂肪组织积聚，抑制促炎效应细胞，促进巨噬细胞向M2型转化，从而改善胰岛素敏感性。上游介质包括瘦素、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和脂肪酸合酶（FASN）。雷帕霉素通过抑制mTORC1扩增MDSCs以维持代谢平衡。然而，长期高脂饮食条件下可出现具有相反生物学方向的M-MDSC亚群（促炎性和修复性）。CCL5-CCR5轴选择性募集促炎性M-MDSC，加重局部炎症和胰岛素抵抗，表明代谢营养过剩可使MDSC功能从保护性调节转向促炎性组织功能障碍。

2.2. 1型糖尿病（T1D）
T1D以T细胞介导的胰岛β细胞自身免疫破坏为特征。在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中，过继转移功能性MDSCs可预防疾病发生并减少胰岛淋巴细胞浸润。经粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-6和IL-1β体外扩增的MDSCs可减轻高血糖并延长无糖尿病生存期。靶向TLR4/MD2的激动性单克隆抗体通过恢复外周免疫耐受，可逆转新发T1D。人类T1D患者外周血中M-MDSCs显著积聚，并能以接触依赖方式抑制自身T细胞增殖。T1D可作为与T2D慢性代谢性炎症相对照的纯自身免疫性炎症基线。

2.3. 2型糖尿病（T2D）
T2D以胰岛素抵抗和慢性系统性炎症为特征。在糖尿病小鼠模型和人类队列中，MDSCs频率升高，起内源性代偿作用。实验性清除髓系抑制细胞可加重系统性炎症和胰岛素抵抗，而扩增该群体则改善代谢参数。临床研究发现，T2D患者虽总MDSC数量增加，但某些保护性调节亚群显著减少，提示关键免疫检查点屏障选择性丢失。血糖控制不佳患者的M-MDSC频率升高，且产生更多IL-10和TGF-β，可能导致过度的全身性免疫抑制，增加机会性感染和肿瘤免疫逃逸风险。

3. MDSCs在心血管病理生理中的作用
3.1. 动脉粥样硬化与病变生物学
在动脉粥样硬化易感小鼠模型中，过继转移MDSCs可使主动脉病变负荷降低35%，并使外膜T细胞浸润减少54%，其机制涉及抑制Th1和Th17血管炎症反应。保护性M-MDSC和Treg向功能障碍内皮的归巢受CCR5-CCL5趋化因子轴调节；阻断CCR5可使斑块向稳定表型转变。口服热休克蛋白60（HSP60）可扩增保护性M-MDSC，缩小斑块体积；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和血红素加氧酶-1（HO-1）诱导剂也可通过扩增MDSC发挥抗动脉粥样硬化作用。值得注意的是，CCL5/CCR5信号在内脏脂肪组织中募集促炎性M-MDSC加重胰岛素抵抗，而在血管壁中则引导M-MDSC抑制局部Th1/Th17反应，说明组织微环境决定MDSC的功能结局。高脂饮食和持续高血糖还可诱导代谢重编程，使MDSC向促炎性巨噬细胞转分化，丧失抑制表型。

3.2. 冠状动脉疾病（CAD）和急性冠脉综合征（ACS）
在冠心病患者中，循环M-MDSC升高而G-MDSC降低，提示冠状动脉粥样硬化改变骨髓髓系输出。在急性冠脉综合征中，M-MDSC动员显著增加，其水平与多支血管病变、冠状动脉病变负荷、严重左心功能不全及肥胖相关。这种系统性升高被认为是抑制缺血诱导心肌炎症和促进组织修复的内源性免疫努力，因此循环M-MDSC计数可能作为评估临床严重程度和治疗反应的生物标志物。

3.3. 心力衰竭与心肌重构
心力衰竭中，IL-1、IL-6和TNF-α等慢性细胞因子应激驱动不良心肌重构。心衰患者循环MDSC水平随疾病严重程度升高，并与血浆IL-6、IL-10和TGF-β水平相关。临床前研究表明，清除内源性MDSC可加速病理性心肌重构并加重心肌炎症；而过继转移或靶向扩增MDSC可通过IL-10释放和iNOS来源的NO保护心肌。雷帕霉素通过抑制MDSC向成熟促炎性髓系效应细胞分化，增加内源性MDSC频率，从而缓解心力衰竭进展。在主动脉夹层模型中，MDSC清除加速主动脉壁降解和破裂，显示其维持大血管结构完整性的作用。需要注意的是，临床前模型可进行因果验证，而人类研究主要基于流式细胞术的循环细胞频率，反映关联而非因果；且表面标志的存在并不等同于真正的免疫抑制功能。

4. 临床生物标志物模式、功能异质性与风险
肥胖和代谢综合征患者循环