异硫氰酸酯-三嗪共轭物的设计、合成及生物活性：作为乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-淀粉样蛋白酶1（BACE1）抑制剂

《Biomolecules》：Design, Synthesis, and Biological Activity of Isothiocyanate-Triazine Conjugates as AChE and BACE1 Inhibitors

　　

摘要

多年来，人们一直关注寻找能够抑制与神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）发展相关的酶活性的新化合物。天然异硫氰酸酯及其合成类似物，以及含有1,3,5-三嗪核心的化合物，构成了一类具有复杂作用机制的分子群，这些机制涉及多个分子靶点。尽管文献数据证实了异硫氰酸酯和s-三嗪的活性，但这两个活性片段尚未被结合在一起，目前仍不清楚是否能够产生协同效应。在这项研究中，合成了11种新的异硫氰酸酯-三嗪 conjugates，这些化合物由1,3,5-三嗪核心与脂肪族或环状仲胺组成，并且含有异硫氰酸酯的磷类似物[6-(异硫氰酸己基)膦酸)乙基]，产率为46–80%。所有化合物的药代动力学特征和相关于Lipinski五规则（Lipinski’s rule of five）的参数都得到了确定。所有化合物均被评估为乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-分泌酶（BACE1）的抑制剂。化合物1i对AChE的抑制活性最高（IC₅₀ = 0.182 ± 0.02 μM），而化合物1b对BACE1的抑制作用最强（IC₅₀ = 8.48 ± 2.18 μM）。为了探索这些多功能衍生物的潜力，基于分子对接模拟提出了合理的酶-配体结合模型。