基于酮导向C–H官能团化的含SO2F药物优势结构新型分子设计、合成及抗癌评价

《Molecules》：Design, Synthesis and Anticancer Evaluation of Novel SO2F-Containing Medicinally Privileged Structures via Ketone-Directed C–H Functionalization

　　

研究人员描述了在铑(III)或钌(II)催化下，色原酮、黄酮、1,4-萘醌、(硫)呫吨酮及吖啶酮与乙烯磺酰氟（ethenesulfonyl fluoride, ESF）发生弱配位酮基导向的C–H官能团化反应。这些方案高效提供了一系列含磺酰氟（SO2F）基团的色原酮类骨架与呫吨酮类似物，具有优异的位点选择性与官能团兼容性。该方法的实用性通过其与代表性生物相关分子的简便硫(VI)氟交换（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）偶联、DNA偶联以及同二级胺的迈克尔加成得以证明。所有合成衍生物初步针对人肺腺癌A549细胞进行了体外细胞毒活性筛选。其中，具呫吨酮骨架的化合物5aa表现出高细胞毒性。

研究背景与立项依据

天然产物启发的色原酮、黄酮、呫吨酮、硫呫吨酮、吖啶酮及1,4-萘醌类骨架构成一类广泛分布于天然产物、药物及生物活性小分子中的重要“药物优势结构（medicinally privileged structures）”，具有抗癌、抗菌、抗氧化等多样活性。尽管过渡金属催化C–H官能团化已成为直接修饰复杂分子的有力策略，已有Rh(III)与Ru(II)催化的酮导向C–H活化多聚焦于烷基化、酰胺化等结构多样化，较少关注引入可进一步衍生化的通用官能团。乙烯磺酰氟（ESF）兼具缺电子烯烃偶联性与保留SO₂F基团的能力，后者可经硫(VI)氟交换（SuFEx）点击化学与氨基酸、药物等亲核体选择性连接，为生物偶联与抗体药物偶联物（ADC）开发提供平台。将ESF介导的C–H官能团化整合入上述杂环优势骨架此前少有探索，故研究人员开展了本研究。

主要关键技术方法

研究人员采用Rh(III)（[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆/AgOAc）与Ru(II)（[Ru(p-cymene)Cl₂]₂/AgSbF₆/Cu(OAc)₂）两类催化体系，在DCE中于空气下实现酮导向C–H烯基化；通过氘代乙酸（AcOD）标记实验探究C–H活化可逆性；进行克级放大验证实用性；利用SuFEx与酪氨酸衍生物、对乙酰氨基酚、吗啡啉及氨基修饰DNA头段在水/DMSO体系中实现后合成多样化；细胞活性采用韩国细胞库来源A549、MCF-7、HepG2、SKOV3细胞系，以WST-8法测24小时EC₅₀。

研究结果

引言（Introduction）：综述优势骨架生物价值与C–H活化现状，指出ESF–SuFEx模块未被充分整合入该类骨架，确立研究目标。

结果与讨论（Results and Discussion）：

条件优化：以4H-色原酮-4-酮与ESF为模型，筛选添加剂与催化剂，确定Rh(III)体系60 °C下3a收率98%，Ru(II)体系90 °C下3a收率91%；对照实验证Rh(III)与AgSbF₆缺一不可。

底物适用范围（Chromone-based scaffolds）：Rh(III)体系下C6位供/吸电子取代色原酮得3b–3e（75–95%），双取代3f收率40%，3g为87%；C2甲基/酯取代得3i–3j；黄酮类3k–3o收率77–91%，醛基底物不反应。

Xanthone类似物范围：Ru(II)体系下呫吨酮4a得单烯5a（50%）与双烯5aa（19%），硫呫吨酮4b反应性低，三氟甲基取代4d提量至80%，N-甲基吖啶酮4e收率10–23%，1,4-萘醌4f–4h最高96%。

机理研究：AcOD氘代实验显示回收底物C5位49%掺D，反应中存在ESF时掺D降至14%且产物3a无D，表明初始C–H活化可逆，与β-氢消除路径一致。

放大与下游应用：克级实验3a收91%（1.16 g）；3a与保护酪氨酸、对乙酰氨基酚经SuFEx得6a（72%）、6b（95%）；与吗啡啉发生迈克尔加成得6c（77%）且保留SO₂F；氨基DNA头段在DBU/DMSO–水体系中成功偶联得6d（UPLC-HRMS确证）。

抗癌评价：所有化合物经A549筛选，3a、3b、3c、3d、3m、5aa的EC₅₀<15 μM进入多系测试；3c于A549/HepG2为9.13/7.26 μM，3d跨四系7.0–14.28 μM，5aa在各系EC₅₀最优，提示含SO₂F色原酮/呫吨酮具抗癌潜力。

材料与方法（Materials and Methods）：列明试剂来源、NMR/HRMS/IR表征、典型操作与WST-8协议，细胞系源自Korean Cell Line Bank。

结论（Conclusions）

研究人员总结：所发展Rh(III)/Ru(II)催化酮导向C–H烯基化可高效构筑含SO₂F的色原酮、黄酮、呫吨酮、萘醌及吖啶酮，底物兼容性好；克级合成与SuFEx多样化（含DNA偶联）证明其适于DNA编码库（DEL）化学；A549初筛后多系复测中5aa细胞毒性突出，所合化合物尤其5aa值得深入生物研究。该文发表于《Molecules》。