综述：抗生素与内分泌系统：机制、不良反应及临床意义

《Antibiotics》：Antibiotics and the Endocrine System: Mechanisms, Adverse Effects, and Clinical Implications

　　

背景/目的：抗生素在临床实践中被广泛使用，但其对内分泌稳态的潜在影响仍未得到充分认识。本综述总结了与特定抗菌药物相关的内分泌不良反应、其拟议机制及临床相关性。方法：在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行了叙述性文献检索，检索时间从数据库建库至2026年8月10日。纳入了临床研究、药物警戒分析、病例报告、动物实验、体外（in vitro）及离体（ex vivo）研究。结果：报告的紊乱包括抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）相关的低钠血症、低血糖、甲状腺激素代谢改变、下丘脑–垂体–肾上腺轴（HPA轴）活性变化、醛固酮失调及生殖激素紊乱。特定头孢菌素类（cephalosporins）和碳青霉烯类（carbapenems）药物与催乳素分泌、甲状腺相关参数及性腺功能的变化相关。氟喹诺酮类（fluoroquinolones）药物与血糖异常相关，而对生殖激素通路的影响主要见于实验模型中。特定大环内酯类（macrolides）药物可能影响糖皮质激素代谢及KCNJ5依赖性醛固酮生成。利奈唑胺（linezolid）与低钠血症和低血糖相关，而甲硝唑（metronidazole）可能影响垂体激素分泌。甲氧苄啶–磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole）可能导致低钠血症、高钾血症、低血糖及甲状腺功能障碍。支持证据具有异质性，涵盖病例报告、药物警戒分析及实验研究。针对特定葡萄糖和电解质稳态紊乱，人体临床证据最为充分，而许多报告的生殖、垂体、甲状腺及肾上腺效应仍主要基于实验或病例证据。结论：许多拟议机制尚未完全确立，不能直接外推至常规临床实践。对这些并发症的认识可能有助于早期识别、针对性生化监测及更安全的抗生素治疗，尤其是在老年、危重症或肾功能受损患者以及接受多重用药（polypharmacy）的患者中。

1. 1.
   引言
   抗生素是医学中应用最广泛的药物类别之一。其使用量在2016年至2023年间增长了16.3%，达到343亿限定日剂量。抗生素的广泛使用伴随着对其不良反应（ADRs）认识的不断加深。常见的不良反应包括过敏和超敏反应，以及神经和胃肠道不良效应。内分泌系统是维持生理稳态所必需的复杂调节网络。与抗菌治疗相关的内分泌紊乱虽不常见，但偶尔可能具有临床意义。拟议机制包括对内分泌细胞的直接作用、神经元信号改变、微生物群相关变化以及参与激素合成的酶调节。多种抗菌药物与SIADH相关，包括呋喃妥因、甲氧苄啶–磺胺甲噁唑、利奈唑胺、阿奇霉素和利福布汀。在小鼠模型中，给予由氨苄西林、万古霉素、新霉素、甲硝唑和两性霉素B组成的广谱抗菌方案与成年大脑中加压素表达减少相关。这些发现提示抗菌药物诱导的微生物群耗竭可能影响中枢神经内分泌信号传导，这代表一种推定的间接、微生物群介导的通路，而非直接内分泌毒性的证据。抗生素相关低血糖在伴或不伴糖尿病的患者中均有报道，但风险因抗菌药物和个体临床因素而异。高龄、肾功能损害、合并降糖治疗及多重用药可能增加对此并发症的易感性。多种抗菌药物与低血糖事件相关，包括头孢地尼、克拉霉素、厄他培南、莫西沙星、替加环素、左氧氟沙星和利奈唑胺。研究日益认识到肠道微生物群在调节脑功能中的重要性，其通过神经、免疫、代谢和内分泌途径发挥作用。HPA轴对应激相关及发育影响敏感，而实验研究表明肠道微生物组成亦可调节HPA轴调节。一项针对无菌小鼠的研究显示，与特定无病原体对照组相比，其对应激的HPA轴反应增强，表现为血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮增幅更大。该反应可通过婴儿双歧杆菌定植逆转，并通过早期（而非晚期）重建特定无病原体微生物群部分纠正。这些发现提示抗生素诱导的菌群失调可能改变HPA轴调节，但直接临床证据仍有限。肠道微生物组成变化也与甲状腺相关通路相关。微生物群通过肠–甲状腺轴与甲状腺相互作用，在自身免疫性甲状腺疾病的发病机制中发挥重要作用。此外，细菌代谢物（包括次级胆汁酸和短链脂肪酸）也调节该轴的功能。微生物平衡紊乱可导致肠道屏障损伤及随后暴露于细菌抗原。交叉反应可破坏T细胞亚群稳定性，导致甲状腺内炎症反应。关于重症监护病房和麻醉科所用抗生素对内分泌系统影响的数据仍非常有限。其临床意义主要基于动物模型或细胞培养研究，机制尚未完全阐明。本综述旨在总结并批判性讨论特定抗菌药物相关内分泌和代谢效应的现有证据，特别关注已有临床相关观察或机制数据报道的化合物。
2. 2.
   β-内酰胺类
   β-内酰胺类抗生素以含有β-内酰胺环为特征，主要通过结合青霉素结合蛋白抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌活性。其药代动力学特性在不同药物和亚类间存在差异，尽管肾脏排泄对许多β-内酰胺类药物至关重要，并可能显著影响肾功能受损患者的全身药物暴露。主要β-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类。在内分泌效应方面，现有证据有限，主要涉及特定头孢菌素类和碳青霉烯类药物。

2.1 头孢菌素类

关于头孢菌素类内分泌效应的证据具有异质性，主要来源于孤立病例报告和实验研究。报告的观察结果包括高催乳素血症、甲状腺激素代谢改变、低血糖及睾酮水平变化。两例病例报告描述了疑似头孢泊肟相关的高催乳素血症伴溢乳。一例患者在头孢泊肟治疗两天后出现症状，剂量为200 mg每日两次，停药后症状缓解，血清催乳素水平一周内恢复正常。第二例患者在治疗14天后出现类似症状，停药后缓解；然而，合并使用文拉法辛是潜在混杂因素，因为该药本身可能与高催乳素血症和溢乳相关。在一项培养实验中，头孢呋辛降低了内源性T3水平，该效应归因于对2型脱碘酶（D2）的抑制。头孢他啶是另一种抑制该酶而不影响D1和D3脱碘酶活性的药物。这些酶在组织中T4向T3转化中发挥关键作用。在动物模型中，头孢呋辛给药与中度改变相关，表现为甲状腺滤泡直径减小。该抗生素的另一效应是破坏甲状腺–垂体轴，原因是垂体对T4/T3的敏感性降低。在FDA不良事件报告系统分析中，头孢地尼与低血糖存在强烈报告关联。头孢地尼酯含有新戊酸部分，长期暴露于含新戊酸抗生素可能降低肉碱可用性。肉碱耗竭可损害脂肪酸氧化和糖异生，从而增加低血糖易感性，尤其是在代谢储备有限的患者中。动物模型中持续给予头孢呋辛与睾酮可逆性降低相关。

2.2 碳青霉烯类

关于碳青霉烯类内分泌不良反应的临床证据非常有限。然而，实验研究提示其对男性生殖功能存在潜在影响。在动物模型中，亚胺培南暴露与睾丸毒性及血清睾酮水平降低相关。

1. 3.
   氟喹诺酮类
   氟喹诺酮类是合成杀菌剂，通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，干扰DNA复制和染色体完整性。其通常具有中至高度口服生物利用度和广泛组织分布，但不同药物间消除差异显著，范围从主要肾脏排泄到大量肝脏代谢。这些药代动力学差异在考虑不良反应和药物相互作用时可能具有临床相关性，尤其是在老年患者和肾功能损害患者中。罕见环丙沙星相关SIADH病例已有报道。环丙沙星相关SIADH的机制仍不确定。由于氟喹诺酮类可穿越血脑屏障并与GABA能信号传导相互作用，调节GABA受体已被提出作为影响ADH分泌的可能机制之一。报告病例主要涉及老年人，症状通常在停用环丙沙星后数日内缓解。环丙沙星可能减少左甲状腺素的胃肠道吸收，代表一种临床相关的药物相互作用。缺乏环丙沙星直接改变甲状腺激素合成或表达的证据。氟喹诺酮类与血糖异常相关，包括低血糖，尽管该风险程度因药物而异。实验数据表明，某些氟喹诺酮类可能通过抑制胰腺β细胞中ATP敏感性钾（K_ATP）通道刺激胰岛素分泌；然而，该机制似乎具有药物依赖性，不应统一外推至整个药物类别。该关联的临床相关性得到监管和观察性证据支持。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）加强了全身性氟喹诺酮类关于严重低血糖（包括低血糖昏迷）的警告，尤其是在老年患者和接受降糖药物治疗的糖尿病患者中。观察性研究同样识别了氟喹诺酮类治疗期间的血糖异常事件，合并磺脲类治疗是重要危险因素。药物警戒分析进一步识别了与特定氟喹诺酮类相关的低血糖信号；然而，自发报告数据无法估计发生率或确立因果关系。实验研究表明，特定氟喹诺酮类可能改变生殖和甲状腺激素谱。幼年鲤鱼暴露于诺氟沙星与睾酮、孕酮和甲状腺激素浓度变化相关。其他实验研究报告了环丙沙星或恩诺沙星暴露后FSH、LH和睾酮降低。这些发现仍属实验性，其与人类标准治疗暴露的相关性尚不确定。
2. 4.
   大环内酯类
   克拉霉素可能通过与降糖药物的临床相关相互作用增加低血糖风险。克拉霉素与瑞格列奈合用与严重低血糖相关。克拉霉素抑制CYP3A4，并已被证明可增加血浆瑞格列奈浓度及其降糖效应。克拉霉素与磺脲类合用期间也报告了严重低血糖。除这些药物–药物相互作用外，FDA不良事件报告系统分析识别了克拉霉素相关低血糖信号，即使在没有合并磺脲类或美格列奈类使用的报告中也是如此。然而，由于自发报告数据库无法确立发生率或因果关系，这些发现应谨慎解读。实验数据表明，大环内酯类可能调节糖皮质激素代谢和HPA轴活性。Park等人报道了克拉霉素和阿奇霉素在鼻窦上皮模型中对11β-HSD表达的调节。在另一项实验研究中，Yamamoto等人观察到小鼠给予罗红霉素后内源性皮质酮水平升高。这些发现仍属实验性，不应直接外推至常规临床抗生素治疗。KCNJ5钾通道体细胞突变（尤其是G151R和L168R）常见于醛固酮生成腺瘤。这些突变损害钾选择性，导致钠内流增加、膜去极化、钙内流及醛固酮合成增强。体外研究表明，特定大环内酯类（包括罗红霉素和克拉霉素）选择性抑制突变型KCNJ5通道，而对野生型KCNJ5几乎无影响。罗红霉素还降低了表达突变型KCNJ5的人肾上腺来源细胞系中CYP11B2表达和醛固酮生成。这些发现随后得到一项离体研究支持，在该研究中，克拉霉素降低了携带G151R或L168R KCNJ5突变的人腺瘤中分离的醛固酮生成细胞的CYP11B2表达和醛固酮分泌，但对无这些突变的腺瘤细胞无影响。这些观察提示，大环内酯衍生化合物可能在携带KCNJ5突变醛固酮生成腺瘤患者中具有潜在诊断或治疗应用。因此，该发现应被视为大环内酯治疗的潜在治疗性内分泌效应，而非不良反应。然而，该概念仍属实验性，需临床研究证实。随后设计了一项临床概念验证研究，以调查克拉霉素和罗红霉素是否能改变携带KCNJ5突变醛固酮生成腺瘤患者的醛固酮分泌。克拉霉素对生殖激素稳态的潜在影响主要在药代动力学相互作用背景下研究。在一项动物研究中，雄性小鼠单独接受炔雌醚或炔雌醚联合递增剂量克拉霉素。与对照组相比，单独给予炔雌醚及其与克拉霉素联合使用均降低了血清睾酮和促黄体生成素（LH）浓度。较高剂量克拉霉素的加入与特定生殖参数更大程度抑制相关，尤其是血清LH水平和精子密度。作者提出，克拉霉素通过抑制CYP3A4介导的代谢，可能增强炔雌醚的抗生育效应。因此，这些发现提示可能的药物–药物相互作用，而非克拉霉素的直接内分泌或性腺毒性效应。此外，由于该研究在小鼠中进行并使用炔雌醚作为实验性生育控制剂，其与标准临床抗生素治疗的相关性仍不确定。
3. 5.
   利奈唑胺
   本综述讨论的利奈唑胺相关内分泌和代谢异常包括低钠血症/SIADH和低血糖。利奈唑胺治疗期间的低钠血症和SIADH已在病例报告、回顾性分析和药物警戒数据中报道。潜在机制仍不确定，尽管已提出直接刺激ADH释放。在一项回顾性分析中，接受利奈唑胺的患者中18%报告了轻度低钠血症，而严重低钠血症则显著少见。由于可能发生临床显著低钠血症，应考虑对高风险患者进行血清钠监测。利奈唑胺相关低血糖已有报道，尤其是在接受胰岛素或口服降糖药物治疗的糖尿病患者中。上市后报告分析识别了利奈唑胺治疗相关低血糖的安全信号。利奈唑胺是一种可逆、非选择性单胺氧化酶（MAO）抑制剂，MAO抑制已被提出作为导致该不良效应的可能机制之一。然而，因果关系和确切病理生理机制尚未完全确立。长期利奈唑胺暴露期间也描述了线粒体毒性，尽管其对低血糖的直接贡献仍不确定。因此，在利奈唑胺治疗期间，应考虑对低血糖高风险患者进行血糖监测。
4. 6.
   甲硝唑
   实验证据表明，甲硝唑及相关硝基咪唑化合物可能影响垂体前叶功能，尽管这些效应方向在不同实验模型间存在差异。在斑马鱼幼鱼中，甲硝唑增加了阿黑皮素原（POMC）表达，并与催乳素表达增加及表达POMC的垂体细胞增殖相关。相反，Stalla等人在培养的大鼠垂体前叶细胞中证明，硝基咪唑衍生物抑制ACTH、GH和PRL分泌，显然通过作用于腺苷酸环化酶系统的催化组分。大鼠暴露于甲硝唑后也报告了垂体组织的组织学改变。这些不同发现表明，甲硝唑的垂体效应具有模型依赖性，且主要仍属实验性，在人类中的临床相关性不确定。实验动物研究报告了甲硝唑暴露后血清睾酮和FSH降低，一项研究还报告了LH浓度降低。这些观察的潜在机制仍不清楚。
5. 7.
   甲氧苄啶–磺胺甲噁唑
   甲氧苄啶–磺胺甲噁唑与低钠血症相关，包括归因于SIADH的病例。然而，TMP-SMX治疗期间的低钠血症也可能源于甲氧苄啶的肾脏效应，不应自动解释为SIADH。肾脏机制如下讨论。动物研究表明，长期或高剂量暴露于甲氧苄啶–磺胺甲噁唑可能损害甲状腺功能。在甲状腺功能正常的犬中，使用复方磺胺甲噁唑治疗21天后，所有治疗组血清T4浓度均降低，而仅在最高剂量组观察到TSH显著升高。治疗还与相对甲状腺重量增加及组织病理学改变相关，包括滤泡细胞肥大和增生、严重胶质耗竭及滤泡内出血。在接受含TMP-SMX商业饲料的小鼠中也证明了剂量依赖性效应。每日2400 mg/kg的高剂量SMX导致血浆T4显著降低、TSH升高及甲状腺滤泡肥大和增生。相比之下，接受较低SMX剂量（240 mg/kg/天）的小鼠未观察到T4显著变化。这些发现表明，动物模型中观察到的TMP-SMX甲状腺效应强烈依赖于暴露剂量和持续时间，其与标准人类治疗的相关性仍不确定。低血糖是TMP-SMX罕见但可能严重的不良效应，并已被提出至少部分归因于磺胺甲噁唑的磺脲类样特性。在一项对34例TMP-SMX相关低血糖患者的分析中，中位年龄为64岁，75.8%存在肾功能障碍。15例患者（44.1%）报告了血清胰岛素浓度升高，而13例患者（38.2%）观察到C肽浓度升高。TMP-SMX治疗开始至低血糖发作的中位持续时间为六天，低血糖症状在干预后持续8小时至47天。肾功能损害、高药物暴露和营养不良被确定为重要易感因素。甲氧苄啶通过抑制远端肾单位上皮钠通道发挥阿米洛利样效应。钠重吸收减少降低了钾分泌所需的电化学梯度，可能导致高钾血症和功能性低醛固酮症样状态。该效应主要反映直接的肾小管ENaC抑制，因此应区别于原发性肾上腺或醛固酮缺乏症。
6. 8.
   材料与方法
   本研究设计为叙述性综述，旨在总结并批判性讨论特定抗菌药物报告的内分泌和代谢效应。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行了文献检索，时间从数据库建库至2026年8月10日。检索聚焦于已报告内分泌或代谢效应且已识别足够相关文献以进行有意义叙述综合的抗菌药物和类别。选择还考虑了其与当代临床实践的相关性，尤其是在住院和危重症患者中。抗菌药物检索词包括β-内酰胺类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、大环内酯类、利奈唑胺、甲硝唑、甲氧苄啶–磺胺甲噁唑及手稿中讨论的个体药物名称。每个抗菌药物检索词与内分泌相关检索词组合，包括“内分泌”、“激素”、“垂体”、“甲状腺”、“肾上腺”、“皮质醇”、“醛固酮”、“SIADH”、“低钠血症”、“低血糖”、“胰岛素”、“睾酮”、“FSH”、“LH”和“生殖毒性”。相关出版物的参考文献列表也进行了审查以识别进一步潜在相关研究。当出版物报告内分泌或代谢不良反应、内分泌相关药物相互作用或可能将抗菌药物暴露与内分泌功能联系起来的实验机制时，考虑纳入。鉴于该领域文献有限且异质，纳入了临床研究、药物警戒分析、病例报告和病例系列以及动物、体外和离体研究的证据。未保留与内分泌或代谢结局无直接相关发现的出版物用于叙述综合。在可用情况下，优先选择特定机制或安全性声明的主要研究，而综述文章主要用于提供更广泛背景和识别额外主要来源。证据根据受影响的内分泌领域和涉及的抗菌药物进行叙述性综合。为解读临床相关性，人体临床和监管证据比实验证据赋予更大权重。保留病例报告和病例系列，因为讨论的几种不良反应罕见且目前主要依赖个体临床观察支持。动物、体外和离体研究主要用于讨论可能的生物学机制，不被视为等同于人类临床效应的证据。药物警戒发现被解读为安全信号，而非发生率估计或因果关系证明。由于叙述性设计及纳入证据的显著异质性，未应用正式偏倚风险评估工具或定量证据分级系统。同样，未进行荟萃分析。
7. 9.
   讨论
   本综述审查的证据高度不均，无论是在研究设计还是临床相关性方面。在报告的内分泌并发症中，葡萄糖和电解质稳态紊乱得到最直接的人体数据支持。氟喹诺酮相关血糖异常已在监管沟通和观察性研究中得到认识，高龄、糖尿病、合并降糖治疗及肾功能损害成为临床相关危险因素。克拉霉素治疗期间的低血糖在与瑞格列奈或磺脲类合用时尤其相关，而甲氧苄啶–磺胺甲噁唑相关低血糖主要发生在易感患者中，尤其是肾功能损害患者。人体观察也支持利奈唑胺治疗与低钠血症和低血糖之间的关联。相比之下，涉及垂体、甲状腺或性腺轴的几种拟议效应仍主要依赖孤立报告或实验模型支持，这显著限制了其即时临床解读。跨抗菌药物描述的机制同样多样，反对将内分泌不良效应视为统一的类别特性。某些效应最好通过药物–药物相互作用解释。克拉霉素可通过CYP3A4抑制增加降糖药物暴露，而环丙沙星可能干扰左甲状腺素的胃肠道吸收。其他效应与肾脏或代谢通路相关。甲氧苄啶抑制远端肾单位ENaC从而减少钾分泌，而暴露于含新戊酸抗生素可能降低肉碱可用性并在易感代谢条件下促成低血糖。实验工作提示涉及离子通道的进一步机制，包括某些氟喹诺酮类对胰腺K_ATP通道的调节及特定大环内酯类对突变型KCNJ5通道的选择性抑制。综合来看，这些发现支持在个体抗菌药物和特定生物学通路层面进行解读，而非假设整个药物类别共享内分泌效应。在住院和危重症患者中解读尤其困难，因为许多相同生化异常可能独立于抗菌治疗出现。急性感染、全身炎症、肾功能障碍、营养摄入改变、合并用药及既往内分泌疾病均可改变葡萄糖、钠、钾和激素浓度。在此情况下，仅时间关联可能不足以确立药物相关机制。头孢泊肟报告说明了这一困难，因为一例患者使用文拉法辛代表了高催乳素血症和溢乳的替代解释。类似谨慎适用于药物警戒数据库：不成比例报告可能识别潜在安全问题，但不确立其发生率或证明可疑药物负有责任。实验发现需要不同类型的谨慎，因为物种、给药剂量、治疗持续时间和实验条件可能与常规人体暴露存在显著差异。从实践角度看，现有证据支持在抗菌治疗期间采用基于风险而非常规的内分泌监测方法。在老年患者、肾功能损害或既往内分泌疾病患者、危重症患者以及接受多种具有潜在代谢或药代动力学相互作用药物的患者中，可能值得特别关注。根据抗菌药物和临床背景，相关监测可能包括血清葡萄糖、钠、钾或甲状腺相关参数。治疗期间出现的新生化异常应在抗菌药物暴露时间、合并用药、器官功能障碍和潜在感染的背景下解读，然后再假设药物相关内分泌效应。
8. 10.
   局限性
   本综述存在若干局限性。其叙述性设计不能确保穷尽识别所有相关出版物，并可能与选择偏倚相关。现有证据高度异质，包括观察性研究、药物警戒分析、病例报告和实验模型，这限制了研究间直接比较并排除了正式定量综合或证据分级。对于几种抗菌药物，可用临床证据仅限于孤立报告，而药物警戒数据易受报告偏倚影响且无法确立发生率或因果关系。此外，抗菌治疗期间观察到的内分泌和代谢异常可能受感染严重程度、肾功能障碍、营养状况、合并用药及既往内分泌疾病影响。最后，动物、体外和离体模型发现可能不直接反映人类标准治疗暴露的效应。
9. 11.
   结论
   抗菌治疗与一系列内分泌和代谢紊乱相关，尽管其临床相关性和支持证据的性质在个体药物和结局间差异显著。报告的效应包括SIADH相关低钠血症、血糖异常、甲状腺相关异常、钾稳态紊乱及性腺激素谱变化。人体临床和监管证据最充分的是特定葡萄糖和电解质稳态紊乱，而许多拟议的垂体、甲状腺、肾上腺和性腺效应仍主要依赖病例报告或实验模型支持。氟喹诺酮相关血糖异常已在临床得到认识，而报告的生殖效应仍主要为实验性。特定大环内酯类可能影响糖皮质激素代谢和KCNJ5依赖性醛固酮合成，尽管这些发现也仍主要为实验性。利奈唑胺与低钠血症和低血糖相关，而甲氧苄啶–磺胺甲噁唑可能导致低钠血症、高钾血症、低血糖和甲状腺功能障碍。高龄、肾功能损害、多重用药和危重症可能增加对其中某些并发症的易感性。需要进一步的前瞻性临床研究以阐明其发生率、因果关系、易感患者群体及针对性生化监测的潜在价值。