CT衍生的肌肉和脂肪组织特征与接受一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者生存的相关性

《Cancers》：CT-Derived Muscle and Adipose Tissue Characteristics and Survival in Advanced NSCLC Treated with First-Line Immunotherapy-Based Regimens

　　

背景：宿主相关因素如骨骼肌和脂肪组织特征日益被认为是晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）结局的决定因素。然而，在接受一线免疫治疗的患者中，整合身体成分表型的预后相关性仍不清楚。方法：研究人员回顾性分析了2018年10月至2023年12月期间在LMU大学医院接受一线免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合化疗（ICI–CT）治疗的aNSCLC患者。AI衍生的CT生物标志物包括骨骼肌体积指数（SMVI）、骨骼肌密度（SMD）、内脏脂肪体积指数（VAVI）和皮下脂肪体积指数（SAVI），均以身高进行标准化。个体身体成分参数作为标准化连续变量分析。在探索性表型分析中，使用队列特异性、按性别分层的中位值对SMVI和VAVI进行分类。整合身体成分表型定义为“高肌肉/低内脏脂肪”（高SMVI/低VAVI）或“低肌肉/高内脏脂肪”（低SMVI/高VAVI），不符合任一标准的患者归类为中间表型。多变量Cox回归调整年龄、性别、治疗方式和转移负荷，评估与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性。结果：在116例筛查患者中，103例具有可评估的基线CT影像被纳入。该队列主要由曾有吸烟史者（81.6%）和腺癌患者（62.1%）组成。较高的SMD（每增加一个标准差）与总生存期改善相关（HR 0.72，95% CI 0.52–1.00；p = 0.047），而较高的VAVI与较高的死亡风险相关（HR 1.29，95% CI 1.00–1.65；p = 0.048）。SMD和VAVI均与PFS无显著相关，SMVI和SAVI与OS或PFS亦无显著相关。在探索性整合表型分析中，高肌肉/低内脏脂肪组的中位OS为29.5个月，中间组为16.2个月，低肌肉/高内脏脂肪组为19.3个月；然而，整体Kaplan–Meier比较无统计学显著性（log-rank p = 0.385）。结论：AI衍生的CT身体成分评估可为接受一线免疫治疗的aNSCLC患者提供补充性预后信息。较高的骨骼肌密度与较低的死亡风险相关，而较高的内脏脂肪与较高的死亡风险相关。探索性整合表型分析未显示跨表型类别的一致风险梯度。在临床实施前，这些发现需要在更大的前瞻性队列中得到验证。

论文解读：CT衍生身体成分与一线免疫治疗晚期NSCLC预后

1. 研究背景与目的
免疫检查点抑制剂（ICIs）靶向程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）通路，已显著改善晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存结局，目前已成为大多数无可靶向致癌 alteration 患者的一线标准治疗。然而，仅部分患者能获得持久临床获益，因此需要可靠的生物标志物来改进患者选择和预后分层。PD-L1肿瘤表达是最广泛使用的治疗选择标志物，但其预测效能欠佳；高PD-L1表达的患者中有相当比例对免疫治疗无应答，而低表达或阴性肿瘤也可能出现有意义的应答。肿瘤突变负荷（TMB）的临床效用同样不一致。这些局限促使研究者关注宿主相关标志物，包括系统性炎症、营养状态和身体成分。基于人工智能（AI）的图像分割技术已能从常规CT检查中自动、可重复地量化骨骼肌和脂肪组织，从而促进标准化的身体成分分析。既往证据提示，CT衍生的身体成分参数与多种恶性肿瘤（包括aNSCLC）的治疗耐受性、身体功能和生存相关。肌肉量减少（常用骨骼肌指数评估）与较差临床结局相关，但肌肉量本身可能不能完全反映癌症相关的代谢损伤。骨骼肌密度（SMD）作为肌少症性脂肪浸润的替代标志，以及内脏脂肪，也已被证实与慢性炎症、免疫失调和不良肿瘤结局相关。然而，现有证据仍不一致，多数研究评价单一身体成分参数而非其联合预后价值，且基于AI身体成分分析在接受当代一线免疫治疗方案的aNSCLC患者中的数据仍有限。因此，研究人员开展本研究，旨在探讨AI衍生的CT骨骼肌量、肌肉质量和脂肪组织分布测量是否与接受一线ICI治疗的晚期NSCLC患者的生存相关，并探索整合骨骼肌体积与内脏脂肪的表型是否能提供超越单一参数的补充预后信息。

2. 研究设计与方法
该研究为单中心回顾性观察研究，纳入2018年10月至2023年12月在德国慕尼黑LMU医院接受一线ICI单药或联合含铂化疗的连续aNSCLC患者。共筛查116例，其中103例具有可评估的基线CT影像并纳入分析。采用完全自动化的AI分割工作流程（基于nnU-Net架构的多器官目标分割[MOOSE]管道，集成于Visage Imaging平台）自动识别第三腰椎（L3）水平，并对骨骼肌、内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）进行三维体积分割。计算骨骼肌体积指数（SMVI）、内脏脂肪体积指数（VAVI）和皮下脂肪体积指数（SAVI），均按身高标准化（cm³/m²）。SMD作为肌肉质量标志。个体参数作为标准化连续变量分析；探索性表型分析使用队列特异性、性别分层中位值将SMVI和VAVI分类。多变量Cox回归调整年龄、性别、治疗方式（ICI单药 vs 化学免疫治疗）和转移负荷。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

3. 研究结果

3.1 患者特征与治疗分布
103例患者中，平均年龄65.0岁（标准差11.7），男性占63.1%。曾有吸烟史者占81.6%。腺癌占62.1%，鳞癌占26.2%。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）分布广泛，<1%占32.7%，1–49%占31.6%，≥50%占35.7%。22例（21.4%）接受ICI单药治疗，81例（78.6%）接受化学免疫联合治疗。

3.2 按治疗策略的临床结局
Kaplan–Meier分析显示，ICI单药与化学免疫治疗组之间的OS无显著差异（log-rank p = 0.57），单变量Cox回归亦无显著相关性（HR 1.18，95% CI 0.67–2.08；p = 0.57）。PFS方面，化学免疫治疗组呈现非显著的趋势缩短（log-rank p = 0.09；单变量HR 1.61，95% CI 0.93–2.81；p = 0.09），但多变量调整后治疗方式与PFS无独立相关性。

3.3 CT衍生身体成分标志物与整合身体成分表型
AI身体成分分析成功完成于所有103例基线CT。中位SMVI为241.7 cm³/m²（IQR 207.5–280.1），中位VAVI为226.6 cm³/m²（IQR 135.0–364.4），中位SAVI为300.2 cm³/m²（IQR 208.8–402.5）。SMD亦显示出较大变异性。根据性别分层中位值定义整合表型：高SMVI/低VAVI为高肌肉/低内脏脂肪表型，低SMVI/高VAVI为低肌肉/高内脏脂肪表型，其余为中间表型。高肌肉/低内脏脂肪组中位OS为29.5个月，中间组为16.2个月，低肌肉/高内脏脂肪组为19.3个月，但整体Kaplan–Meier比较无统计学显著性（log-rank p = 0.385）。多变量Cox模型中，与高肌肉/低内脏脂肪组相比，中间表型的死亡风险较高（HR 2.50，95% CI 1.04–6.02；p = 0.041），低肌肉/高内脏脂肪表型与死亡无显著相关（HR 2.15，95% CI 0.76–6.13；p = 0.151）。未观察到跨表型类别的一致逐步风险梯度。对于PFS，中间表型相比参考组进展或死亡风险较高（HR 2.18，95% CI 1.01–4.70；p = 0.048），低肌肉/高内脏脂肪表型无显著相关（HR 1.87，95% CI 0.72–4.85；p = 0.196）。在个体CT参数中，SMD每增加一个标准差与较低死亡风险相关（HR 0.72，95% CI 0.52–1.00；p = 0.047），VAVI每增加一个标准差与较高死亡风险相关（HR 1.29，95% CI 1.00–1.65；p = 0.048）。SMVI和SAVI与OS无显著相关，四种参数均与PFS无显著相关。按既定肌少症性脂肪浸润阈值分类时，未显示与OS（HR 1.25，95% CI 0.77–2.04；p = 0.36）或PFS（HR 1.00，95% CI 0.63–1.59；p = 0.99）显著相关。

4. 讨论与结论
讨论部分指出，SMD与生存的相关性可能反映肌肉脂质浸润与慢性炎症、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和肌因子分泌异常相关，从而损害抗肿瘤免疫。SMVI的预后价值有限，提示单纯肌肉量可能不足以捕捉身体成分改变的生物学复杂性。VAVI与死亡风险增加相关，而SAVI无显著相关性，这与内脏脂肪的促炎分泌特征一致，可能有助于调和“肥胖悖论”的争议。AI自动分割技术提高了身体成分分析的可重复性和可扩展性，但整合表型分析未显示一致风险梯度，结果应视为探索性。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量适中、PFS随访不完整、缺少功能评估以及使用队列特异性中位值分类。结论：在接受一线ICI治疗的晚期NSCLC患者中，CT衍生的身体成分测量与总生存期相关。较高的骨骼肌密度与较低的死亡风险相关，而较高的内脏脂肪与较高的死亡风险相关。探索性整合表型分析显示高肌肉/低内脏脂肪组有数值上的生存优势，但未观察到跨表型类别的一致风险梯度。无单一CT身体成分参数与无进展生存期显著相关。鉴于样本量较小、用于表型分类的队列特异性性别分层中位值以及回顾性设计，这些发现应视为产生假说性的。在将CT衍生身体成分测量纳入临床风险分层之前，需要在更大的前瞻性队列中使用标准化身体成分阈值进行外部验证。