《Cancers》：Reflectance Confocal Microscopy for Treatment Response Monitoring in Locally Advanced Basal Cell Carcinoma Treated with Sonidegib: A Prospective Observational Study
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背景/目的：传统临床和皮肤镜评估可能高估接受Hedgehog通路抑制剂治疗的局部晚期基底细胞癌（laBCC）的治疗反应，这是由于治疗诱导的纤维化、色素潴留和间质重塑所致。反射式共聚焦显微镜（RCM）能够实现无创、近组织学分辨率的皮肤成像，可能提高反应评估的准确
背景/目的：传统临床和皮肤镜评估可能高估接受Hedgehog通路抑制剂治疗的局部晚期基底细胞癌（laBCC）的治疗反应，这是由于治疗诱导的纤维化、色素潴留和间质重塑所致。反射式共聚焦显微镜（RCM）能够实现无创、近组织学分辨率的皮肤成像，可能提高反应评估的准确性。本研究评估了RCM在接受索尼德吉治疗的laBCC患者中监测治疗反应和指导术前规划的作用。方法：在这项前瞻性、单中心、观察性先导研究中，连续纳入15例不适合 upfront 手术的laBCC患者，接受索尼德吉200 mg每日一次治疗。在基线和随访中通过整合临床检查和RCM评估治疗反应。研究特异性反应类别（完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]、疾病进展[PD]）改编自RECIST原则。对部分缓解者进行术前RCM绘图。采用Cohen's kappa（κ）评估两名盲法RCM阅片者之间的一致性。结果：客观缓解率为93.3%（CR：26.7%；PR：66.7%；PD：6.7%）。73.3%的患者需要调整剂量；不良事件发生率为60.0%，最常见的是味觉障碍（33.3%）和肌肉痉挛（20.0%）。13.3%的患者出现临床-RCM不一致：经传统评估归类为CR的皮损在RCM检测到持续性基底样肿瘤巢后被重新归类为PR，从而促使继续治疗（观察者间一致性：κ = 0.62–0.86）。结论：RCM识别出了传统评估遗漏的残余病变，直接影响治疗决策。这些发现支持将RCM整合到laBCC的多模式、反应适应性管理策略中。然而，有限的样本量需要谨慎解读，在广泛临床实施之前需要更大规模的多中心研究。
**论文解读：反射式共聚焦显微镜在索尼德吉治疗局部晚期基底细胞癌中的疗效监测价值**
**一、研究背景与问题**
基底细胞癌（basal cell carcinoma, BCC）是人类最常见的恶性肿瘤，在美国每年诊断的约540万例角化细胞癌中约80%为BCC。多数BCC可通过手术治愈，但部分肿瘤会进展为局部晚期基底细胞癌（locally advanced basal cell carcinoma, laBCC），其特征是广泛局部浸润、累及关键解剖结构或不适于标准手术切除及放疗。Hedgehog信号通路抑制已成为该类患者治疗的基石，其中索尼德吉（sonidegib）自2015年获FDA批准用于不适合根治性手术或放疗的laBCC成人患者，在关键性BOLT试验和真实世界研究中均显示出持续疗效。
然而，Hedgehog抑制剂治疗期间laBCC治疗反应的准确且可重复评估仍存在未满足的临床需求。治疗诱导的纤维化、色素潴留、血管重塑和结构扭曲可能降低传统临床及皮肤镜评估的可靠性，导致残余病变被高估或被低估。值得注意的是，接受Hedgehog抑制剂治疗的临床完全缓解肿瘤中，约半数在影像学和组织病理学上仍存在残余肿瘤。虽然肿瘤学中广泛采用RECIST标准分类反应，但其基于径线变化的原则不适用于具有浸润性生长模式或亚临床扩展的皮肤肿瘤。在临床实践中，尤其当索尼德吉用于新辅助或减瘤治疗时，残余肿瘤负荷的判定和精确手术切缘的确定至关重要，但目前缺乏标准化的无创方法指导手术时机或确认肿瘤完全清除。传统活检虽可靠但有创且存在取样误差，约六分之一病例因有限活检取样而无法识别更深或更具侵袭性的肿瘤成分。
反射式共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy, RCM）能够在体内、实时以近组织学分辨率可视化表皮和浅层真皮，已在非黑素瘤皮肤癌的诊断、切缘界定和疗效监测中显示出应用价值，但其在动态评估Hedgehog抑制剂治疗反应和指导手术决策中的作用仍缺乏明确定义。
**二、研究设计与技术方法**
研究者在意大利博洛尼亚大学附属IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria皮肤肿瘤科开展了一项前瞻性、单中心、观察性先导研究，于2024年1月至2025年12月连续纳入15例经多学科评估认为不适合 upfront 手术和/或放疗的laBCC患者。所有患者接受索尼德吉200 mg每日一次标准剂量治疗。主要技术方法包括：（1）使用商用共聚焦显微镜（VivaScope? 1500/3000）进行RCM成像，从角质层至浅层真皮（约200–250 μm深度）采集多个相邻拼接图像，评估表皮、真表皮交界和浅层真皮中的残余肿瘤结构及治疗诱导改变；（2）在基线和每月随访中整合临床、皮肤镜和RCM评估，采用改编自RECIST原则的研究特异性反应类别（完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]、疾病进展[PD]）；（3）对部分缓解者进行术前RCM肿瘤绘图以确定亚临床边缘；（4）由两名经验丰富的盲法RCM阅片者独立评估图像，使用Cohen's kappa（κ）评估观察者间一致性；（5）记录剂量调整和不良事件，进行探索性分析评估不良事件、剂量调整与反应之间的关联。
**三、主要研究结果**
**1. 患者基线特征与治疗暴露：** 共纳入15例laBCC患者，所有肿瘤均因大小、解剖位置或预期的功能和美观损伤而被认为不适合 upfront 手术。73%的患者在随访期间需要剂量调整，主要归因于治疗相关不良事件，最常见的调整为隔日给药，部分患者需进一步减少至间歇性方案。1例患者（6.7%）因毒性和疾病进展永久停用治疗。中位随访时间为14.7个月（IQR 12.1–17.9）。大多数不良事件为轻度至中度（1–2级），可通过剂量调整管理。
**2. 治疗反应评估：** 通过整合临床和RCM评估确定客观缓解率（objective response rate, ORR）为93.3%（14/15例），其中CR为4例（26.7%），PR为10例（66.7%），SD为0例（0%），PD为1例（6.7%）。在2/15例患者（13.3%）中观察到临床/皮肤镜评估与RCM评估之间的不一致。在这两例中，基于临床和皮肤镜评估皮损被归类为CR，而同一次就诊中进行的RCM检查在真表皮交界处发现持续性基底样肿瘤巢，表明存在残余病变。这些发现导致反应分类从CR重新归类为PR，并促使在表面临床清除时间点之后继续索尼德吉治疗。
**3. 观察者间一致性：** 两名独立盲法RCM阅片者的观察者间一致性为中等至优秀：肿瘤岛/巢：κ = 0.84；外周栅栏状排列：κ = 0.78；瘤周裂隙：κ = 0.75；间质纤维化：κ = 0.62；炎性浸润：κ = 0.70。总体反应分类（CR、PR、PD）显示出极好的可重复性（κ = 0.86）。间质和炎症特征的一致性相对较低，可能反映了解释治疗诱导纤维化、胶原重塑和炎性浸润的更大主观性，这些改变可能与治疗后修复性变化部分重叠。相比之下，经典肿瘤相关标准如基底样肿瘤岛和外周栅栏状排列表现出极好的可重复性。
**四、讨论与结论**
本研究结果与关键性临床试验和真实世界系列报道的疗效一致，且尽管频繁调整剂量仍维持了高水平的疗效，支持在常规临床实践中采用灵活的患者适应性给药策略。研究者指出，Hedgehog抑制剂治疗后的改变包括纤维化、血管重塑和持续色素沉着，即使在组织病理学完全清除的皮损中也可导致高比例的假阳性评估。相反，大量浅表肿瘤消退也可能掩盖持续存在的显微病变，导致假阴性评估。本研究中两例被重新分类的患者正是后一种情况的例证。与Couzan等人的研究一致，RCM检测残余BCC的敏感性（95%）显著高于皮肤镜（35%）和临床检查（33%），表明其识别常规评估无法检测的亚临床残余病变的能力。
研究者强调，本研究的主要发现并非RCM确定了明确的肿瘤清除，而是它识别出了在临床和皮肤镜检查中看似达到CR的皮损中的残余显微镜下病变，直接影响治疗决策。研究结果提示，laBCC的Hedgehog抑制剂管理应朝向个体化、反应适应性方法发展，整合灵活给药策略以提高耐受性、先进无创成像以准确评估反应以及选择性手术干预部分缓解者。RCM可作为临床评估和组织病理学之间的无创桥梁，减少诊断不确定性并可能限制重复活检的需求。
研究存在若干局限性：样本量小（n = 15）限制结果的普适性，但在需要系统性Hedgehog抑制剂治疗的laBCC患者罕见背景下应予以解读；中位随访时间14.7个月，需要更长随访以确定基于RCM的反应评估是否能预测持久局部控制和无复发生存；仅对后续接受手术的部分缓解患者获得组织病理学确认，无法与整个队列的RCM发现进行系统比较；RCM成像深度限制在约200–250 μm，无法可靠评估深部肿瘤成分，应与组织病理学和放射学评估互补；治疗诱导的纤维化和炎症可能改变组织的光学特性，潜在降低RCM在治疗后环境中的诊断准确性；RCM需要专门设备和训练有素的操作人员，限制了其在三级转诊中心之外的广泛应用。作为首个将RCM用于索尼德吉治疗laBCC患者反应评估的前瞻性研究，本研究提供了支持RCM在治疗监测中潜在临床价值的初步证据，这些发现需要在更大规模的多中心前瞻性研究中得到确认后才能推广至常规临床实践。该研究发表于《Cancers》期刊。
