《Cancers》：Understanding the Rising Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer: Life-Course Determinants and Opportunities for Primary Prevention
简单总结：在50岁之前被诊断出的结直肠癌在许多国家正变得越来越常见，尽管其原因仍不确定。本综述检视了75篇关于与早发性疾病相关的生活方式、代谢、临床、药物相关及社会因素的文献。最明确的关联涉及体重超标和代谢健康不良。缺乏身体活动、吸烟、饮酒和饮食模式显示出较不一致的关联，而炎症性肠病成为一项临床风险状况。关于药物和社会状况的证据有限。这些因素中的许多在老年阶段影响结直肠癌；它们与较早发病疾病的关联性可能取决于暴露开始的时间、持续时间以及暴露随时间推移的相互作用方式。这些发现支持在整个生命历程中通过更健康的食物和活动环境、烟草控制、减少有害酒精使用以及改善代谢健康来进行预防。然而，观察性证据并不能确定任何单一因素会导致早发性结直肠癌，或应独立决定筛查资格。
摘要
背景/目标：早发性结直肠癌（EOCRC），即在50岁之前被诊断出的结直肠癌，在许多国家正在增加，但其原因仍不确定。关于潜在可改变决定因素的证据具有异质性，且易受回顾性评估和残余混杂的影响。研究人员综合了代谢性、行为性、饮食性、药物相关、临床和社会经济因素，并强调了一致性和生命历程相关性。方法：两项核心的PubMed检索涵盖了从2010年1月1日至2026年6月1日发布的文献，并辅以针对性的PubMed检索和参考文献列表筛选。本综述引用了75篇期刊出版物，并对研究结果进行了定性综合；未进行正式的偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量合并。结果：证据在过量 adiposity（肥胖）和心代谢功能障碍方面最为一致，较早且持续的暴露以及心代谢风险聚集可能更具相关性。炎症性肠病（IBD）成为一个临床上明确的高风险状况。久坐行为、吸烟和较高酒精摄入量显示出反复出现但异质性的关联。饮食研究结果因模式和成分而异：含糖饮料和较低质量的饮食模式显示出正向关联，而富含纤维和植物的饮食、钙、叶酸和维生素D则显示出可能的负向关联。饮食证据 largely（主要）是回顾性的，并不能确立因果关系。阿司匹林和抗生素的证据有限且易受混杂影响，无法进行因果推断。大多数模式与晚发性结直肠癌（CRC）相似。结论：当前证据不支持EOCRC存在一套完全不同的环境决定因素。较早暴露、较长持续时间和CRC风险因素的累积相互作用是合理的解释，但尚未得到充分检验。证据支持生命历程的一级预防，但没有任何单一因素应孤立地决定筛查资格。需要进行重复暴露测量的前瞻性研究。
1. 引言
结直肠癌流行病学显示出显著的年龄差异：在已建立筛查体系的地区，50岁及以上成人的发病率已趋于稳定或下降，而早发性结直肠癌（EOCRC）在多个国家持续上升，通常每年约增加1-3%。对42个国家的国际比较进一步印证了这一差异，其中88%的国家20-49岁成年人的结直肠癌发病率呈上升趋势，69%的国家年轻人趋势比老年人更为不利。EOCRC也是年轻人癌症整体增加的一部分，这使得主要为老年人群设计的预防和诊疗路径面临挑战。尽管相对增幅较大，但EOCRC的绝对数量仍低于晚发性结直肠癌，这在解读其日益增长的人群负担时是一个重要考量。一致的出生队列信号表明，近期世代的风险上升更为迅速，这支持了以早年、生命历程、社会经济和生活方式转变为中心（而非仅局限于成年期暴露）的病因学模型。
这些世代模式使得审视贯穿生命历程的潜在可改变暴露、临床风险状况和社会经济背景变得尤为重要。肥胖、代谢健康、饮食、身体活动、烟草和酒精使用以及药物暴露可能从童年到成年不断累积。同时，炎症状况和社会经济背景可能进一步影响风险及预防机会。早年暴露组学和微生物组的变化，连同潜在的年龄相关分子和免疫差异，也可能在中年之前影响疾病表现。新兴的队列和蛋白质组学证据进一步将加速的全身和脂肪组织生物衰老与早发性胃肠道癌和结直肠癌联系起来，尽管这些生物标志物仍处于研究阶段。然而，观察到的增长不能归因于任何单一暴露，现有文献 predominantly（主要）是观察性的，在暴露测量、时机、混杂因素调整和结局定义方面存在异质性。因此，这些关联不应被解释为因果关系的证明，而应被视为可为预防假说和前瞻性研究优先事项提供信息的信号。
本叙述性综述并非旨在将日益增长的EOCRC负担归因于单一解释机制，或罗列所有被提出的环境暴露。相反，它综合了关于代谢性、行为性、饮食性、药物相关、临床和社会经济决定因素的证据。优先关注研究间的一致性、可用的合并估计值、暴露时机和持续性，以及研究结果对一级预防的相关性。特别关注对因果推断的潜在威胁，包括反向因果、指征混杂、医疗利用偏倚和不精确的暴露评估。其目的不是根据孤立的关联来定义筛查资格，而是阐明预防优先事项、临床相关的高风险背景以及需要前瞻性生命历程研究填补的空白。
目标
综合与EOCRC相关的代谢性、行为性、饮食性、药物相关、临床和社会经济决定因素的证据。
评估这些关联的一致性及其生命历程相关性，包括暴露时机、持续性和剂量-反应模式。
确定对一级预防、临床警惕性和未来生命历程研究的意义。
2. 材料与方法
2.1. 研究设计与范围
本叙述性综述检视了与EOCRC相关的潜在可改变暴露、临床风险状况和社会经济或背景决定因素。该综述在ONCODIR工作包2框架（HORIZON-MISS-2022-CANCER-01）内开发，是由共享文献识别过程衍生的两篇配套叙述性综述之一。本综述仅限于与一级预防和生命历程暴露相关的领域。综述领域包括肥胖和体重轨迹；身体活动和久坐行为；心代谢功能障碍；炎症性肠病和选定的合并症；药物和抗生素暴露；烟草和酒精使用；饮食模式和成分；以及社会经济背景。肿瘤位置、筛查、诊断前症状、人口统计学标志物、家族史和遗传易感性在配套综述《缩小早发性结直肠癌的诊断差距：红旗症状、筛查和遗传风险》（Martin-Moreno等人，2026）中单独讨论。
2.2. 文献检索
执行了两次互补的核心PubMed检索，以识别荟萃分析和主要观察性研究，包括队列、病例对照、前瞻性和基于人群的设计。第一次检索针对已发表的荟萃分析以识别合并证据，而第二次检索针对主要观察性研究以捕捉未在荟萃分析中体现的单项研究证据。核心检索考虑了2010年1月1日至2026年6月1日期间的出版物。
为了识别荟萃分析，使用了以下PubMed策略：(“colorectal cancer”[Title/Abstract] OR “colon cancer”[Title/Abstract] OR “rectal cancer”[Title/Abstract]) AND (“early-onset”[Title/Abstract] OR “young adults”[Title/Abstract] OR “under 50”[Title/Abstract] OR “younger than 50”[Title/Abstract]) AND (“risk factor”[Title/Abstract] OR “risk factors”[Title/Abstract] OR “etiology”[Title/Abstract] OR “determinant”[Title/Abstract] OR “associated with”[Title/Abstract]) AND (Meta-Analysis[ptyp]) AND (“1 January 2010”[Date-Publication] : “1 June 2026”[Date-Publication])。
为了识别主要观察性研究，使用了以下策略：(“colorectal cancer”[Title/Abstract] OR “colon cancer”[Title/Abstract] OR “rectal cancer”[Title/Abstract]) AND (“early-onset”[Title/Abstract] OR “young adults”[Title/Abstract] OR “under 50”[Title/Abstract] OR “younger than 50”[Title/Abstract]) AND (“risk factor”[Title/Abstract] OR “risk factors”[Title/Abstract] OR “etiology”[Title/Abstract] OR “associated with”[Title/Abstract]) AND (cohort[Title/Abstract] OR “case-control”[Title/Abstract] OR “prospective”[Title/Abstract] OR “population-based”[Title/Abstract]) AND (“1 January 2010”[Date-Publication] : “1 June 2026”[Date-Publication])。
两项核心PubMed检索均于2026年6月2日进行，未应用语言限制。为支持两篇配套综述更广泛的叙述范围，核心检索在必要时辅以针对性的PubMed检索以及关键综述和相关文章参考文献列表的筛选。这些补充程序主要用于核心检索策略的广泛风险因素术语未能完全涵盖的主题，并未单独量化。在核心检索截止日期后发布的额外背景文献在稿件准备期间被识别，并用于构建引言和讨论部分。
2.3. 相关性评估与主题分配
从两次核心PubMed检索中获得的记录被合并并去重。对标题和摘要进行相关性筛选，以确定其与两篇配套综述领域中的哪一篇相关，并根据需要查阅全文以评估主题相关性和解读研究结果。根据出版物为每个研究问题贡献的证据，将其分配至一篇或两篇配套综述。分类为：(i) 生命历程决定因素与一级预防；(ii) 临床表现、诊断路径和遗传易感性；或 (iii) 两篇综述均包含。在两篇配套综述中，共引用了114篇独特的期刊出版物。其中43篇被两篇综述共同引用，32篇仅被本生命历程决定因素与一级预防综述引用，39篇仅被涉及临床表现、诊断路径和遗传易感性的配套综述引用。因此，本综述引用了75篇期刊出版物。核心文献识别过程和最终出版物分配总结于补充图S1。所引用期刊出版物的完整交叉引用和广泛主题分类见补充表S1。与本综述相关的出版物涉及EOCRC、年轻发病结直肠肿瘤或相关的早发型结直肠结局。它们报告了与可改变暴露、代谢或炎症状况、药物使用、生活方式因素、饮食特征或社会经济决定因素的关联。当与早期结直肠癌发生或预防相关时，也考虑了晚期腺瘤或年轻发病结直肠肿瘤的研究。当出版物未涉及EOCRC、未提供本综述范围内暴露的信息、或未提供与早期结直肠癌发生或预防相关的证据时，则将其排除在本综合报告之外。
2.4. 证据优先级与叙述性综合
证据按领域进行定性组织。本综述中报告的所有效应估计值（OR）均提取自已引用的外部研究或荟萃分析，并非由作者重新计算。通常先呈现荟萃分析，然后是相关的主要观察性研究，这些研究提供了关于暴露时机、持续性、剂量-反应模式、特定暴露或临床背景以及与晚发性结直肠癌比较的补充信息。主要基于回顾性或病例对照证据的关联被谨慎解读，特别是在反向因果、指征混杂、医疗利用偏倚、残余混杂或暴露错误分类可能影响估计值的情况下。预印本、小型单中心研究和极端效应的孤立估计值被视为探索性的。未进行正式的偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量合并。
3. 结果
本综述利用了75篇期刊出版物，涉及EOCRC（年轻发病结直肠肿瘤）的代谢性、行为性、饮食性、药物相关、临床和社会经济决定因素。其中43篇也在配套综述中被引用，32篇为本综述特有。图1说明了从童年到成年的累积暴露如何可能通过代谢、炎症、微生物组相关和表观遗传途径汇聚，对预防、临床警惕性和未来多变量风险预测具有意义。因子特异性证据见表1，并在下文按领域综合。
图1. 概念性生命历程框架，将累积的代谢性、行为性、饮食性和药物相关暴露、临床状况和社会经济决定因素与早发性结直肠肿瘤和结直肠癌联系起来。箭头代表从文献中推断的合理路径和关系，而非已确定的因果机制。
表1. 与早发性结直肠癌或年轻发病结直肠肿瘤相关的可改变、临床和社会经济决定因素：预防相关证据的关键叙述性总结。
3.1. 生命历程中的肥胖
超重、肥胖和较高的体质指数（BMI）通常与EOCRC或年轻成人结直肠癌相关，尽管估计值因研究设计、肥胖评估时机和协变量调整而异。合并证据支持分级关联，针对EOCRC的合并分析也报告了青少年超重和腰围升高的正向关联。几项主要研究进一步提示，过量 adiposity（肥胖）的时机和持续性可能具有相关性。在选定的队列和病例对照研究中，青春期或成年早期的较高BMI、成年期显著体重增加以及持续性或新发腹部肥胖与EOCRC相关。然而，研究结果并不一致，特别是当BMI在诊断前不久测量，或分析使用基于结肠镜检查的对照组、仅限于结直肠癌的比较或不同的结局定义时。总体而言，证据支持肥胖是生命历程中累积代谢暴露的一个与预防相关的组成部分，而非个体筛查资格的独立标准。
3.2. 身体活动、久坐行为和睡眠
久坐行为通常与较高的EOCRC或年轻发病结直肠肿瘤风险相关，合并估计值显示几率增加约25-33%。长时间坐着和更多电视观看时间显示出剂量相关关联，包括每天≥10小时相比<5小时久坐的EOCRC几率几乎翻倍。较高水平的身体活动在某些研究中似乎具有保护作用，但调整后关联通常为零，反映了暴露测量和混杂控制方面的异质性。睡眠时长的研究很少。一项病例对照分析发现与EOCRC风险无独立关联，而在病例间比较中，EOCRC患者报告的习惯性睡眠时间短于晚发性结直肠癌患者，但这并不确立发病风险。
3.3. 代谢功能障碍与心代谢聚集
糖尿病、血糖异常和代谢综合征通常与EOCRC或年轻发病结直肠肿瘤风险适度增加相关，尽管估计值因人群、结局定义和调整策略而异。针对EOCRC的合并证据提示与糖尿病存在关联，而一项大型嵌套病例对照研究报告代谢综合征与EOCRC存在独立关联。一项关于年轻发病晚期结直肠肿瘤的荟萃分析报告了糖尿病的类似关联。在控制不佳的糖尿病、糖尿病范围空腹血糖或更严重的代谢功能障碍中，关联有时更强，尽管多项多变量分析报告了减弱或无效的估计值。代谢异常的数量和组合似乎比单个组成部分更具信息量。特别是，在几项研究中，肥胖、糖尿病、高血压和相关代谢状况的聚集增加了EOCRC风险。高脂血症和高血压至多显示出适度和异质性的关联：一些合并和观察性分析提示正向关联，而另一些在多变量调整后为零。持续性高甘油三酯血症可能代表一个更一致的脂质相关信号，特别是在选定的亚组中，但需要进一步确认。总体而言，糖尿病和代谢综合征最好被解释为更广泛的肥胖、胰岛素抵抗和累积心代谢功能障碍模式中与预防相关的标志物，而非EOCRC个体筛查资格的独立标准。
3.4. 炎症性和其他临床状况
炎症性肠病（IBD）成为最一致的临床决定因素。一项包含三项研究的荟萃分析报告，IBD患者的EOCRC几率较高（OR 3.20，95% CI 1.60-6.41），尽管由于贡献研究数量少，精确度有限。个别观察性研究同样报告EOCRC或年轻发病肿瘤风险升高，但关联强度因IBD定义、疾病亚型和对照组而异。更广泛的慢性炎症性疾病类别和预测模型表型特异性较低，不应被解释为等同于IBD诊断。因此，IBD应被视为临床上重要的高风险背景，而非人群水平的可改变暴露。然而，及时诊断、有效疾病控制、适当治疗和 adherence（依从）疾病特异性 surveillance（监测）是可能与风险管理相关的可改变护理方面。NAFLD、憩室病、既往息肉、过敏/哮喘和总体合并症负担的关联已在个别研究中报告。然而，这些次要状况的证据仍然稀少且异质，某些发现——特别是对于憩室病或在索引日期附近诊断的状况——可能反映医疗接触增加、诊断重叠或反向因果。因此，在本综合报告中，它们未被优先视为核心EOCRC决定因素。本综述中考虑的一些生活方式和药物相关暴露也可能影响IBD的发生或活动，可能通过慢性肠道炎症间接改变结直肠癌风险；然而，这些关系超出了本综述的具体范围，未进行系统评估。
3.5. 药物和抗生素暴露
阿司匹林使用：在一项大型病例对照研究中，阿司匹林使用与较低的EOCRC几率相关。然而，针对EOCRC的特异性证据仍然有限，未识别出针对阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAIDs）类别的合并估计值。其他观察性分析报告了无效或不一致的关联，且仅比较诊断前阿司匹林使用的结直肠癌研究并不能直接估计EOCRC发病风险。因此，观察到的关联与阿司匹林在结直肠癌发生中已确定的化学预防作用一致，但不足以支持仅为了预防EOCRC而开始使用阿司匹林。
抗生素暴露：证据具有异质性，可能因肿瘤部位、暴露时机、适应症和抗生素类别而异。在一项包含445例EOCRC病例的基于人群的病例对照研究中，任何口服抗生素使用与50岁前诊断的结肠癌相关（调整后OR 1.49，95% CI 1.07-2.07），但与直肠癌无关（调整后OR 1.17，95% CI 0.75-1.84）；未观察到抗生素使用持续时间与早发性结肠癌之间存在总体暴露-反应关系。其他研究报告了总体无效的关联，或仅在选定的广谱药物或大环内酯类药物中出现有限信号。这些发现仍处于假设生成阶段，因为残余混杂、指征混杂和医疗利用模式可能影响观察到的关联。其他药物的证据稀少、异质且 largely（主要）为探索性的。个别药物类别的报告关联可能反映潜在适应症、联合用药或医疗接触差异，在本综述中未被优先视为核心EOCRC决定因素。
3.6. 烟草和酒精
吸烟：吸烟通常与EOCRC或早期发病晚期肿瘤风险适度增加相关，尽管结果因设计、暴露定义和结局而异。当前和重度吸烟显示出最明确的关联，包括暴露-反应梯度和重度当前吸烟者中显著升高的风险，而曾经吸烟、轻度吸烟或基于包-年的测量指标关联性较差。几项调整分析报告了无效结果，突显了异质性和可能的残余混杂。详细的吸烟史可能为未来的多变量EOCRC预测模型提供信息，但烟草预防和戒烟仍是更直接的人群层面优先事项。
酒精：酒精暴露，特别是高摄入量或酒精滥用，通常与较高的EOCRC风险相关，尽管也报告了无效和非线性的研究结果。合并证据显示饮酒与风险增加相关，而重度使用指标显示更强的关联，包括酒精滥用、当前饮酒、每周≥14杯和终生摄入25克/天。几项研究支持规律或重度使用与风险增加相关，而其他研究未发现独立关联或趋势不精确。一种非线性模式，即戒酒者和重度饮酒者的风险均高于中度饮酒者，提示潜在混杂和暴露定义异质性。这些发现支持减少有害酒精消费作为人群层面的预防优先事项；仅酒精暴露不应决定个体EOCRC筛查资格。
3.7. 高糖、含糖饮料和油炸食品模式
高糖、含糖饮料和油炸食品模式与EOCRC或年轻发病结直肠肿瘤显示出反复的正向关联，尽管饮食定义和暴露确定在研究间差异显著。一项关于年轻发病晚期结直肠肿瘤的荟萃分析发现，高糖摄入与较高的疾病几率相关。一项领域综述也确定含糖饮料摄入是EOCRC或早期发病晚期腺瘤的正向信号。在一项多中心中国病例对照研究中，频繁消费甜食和油炸食品（每周≥3次）与较高的EOCRC几率相关。一些研究报告了针对个别糖果、甜点或更广泛加工食品代理指标的无效或非线性关联，突显了孤立食品类别和回顾性饮食评估的局限性。一种硫微生物饮食模式在选定的分析中与早期发病常规腺瘤相关，但这仍是一个次要且假设生成的饮食模式信号，而非核心EOCRC决定因素。总体而言，高糖、含糖饮料和油炸食品模式代表了更广泛低质量饮食环境中合理的预防相关靶点。
3.8. 红肉和加工肉类
在合并证据中，较高的红肉摄入量与EOCRC存在小的正向关联，而加工肉类的关联在随机效应模型下处于临界值。在一项针对≤45岁成人的意大利和瑞士病例对照研究中，较高的加工肉类摄入量与年轻发病结直肠癌相关，而红肉摄入量则无关联。几项病例对照研究报告了较高加工肉类摄入量下的更强关联，但无效结果和研究间异质性也很常见。因此，加工肉类似乎是比红肉更一致的饮食信号。然而，这两种关联仍然适中，应在更广泛的饮食和代谢模式背景下进行解读。
3.9. 膳食纤维、植物性食物和微量营养素模式
在一项多中心中国病例对照研究中，较高的膳食纤维摄入量与较低的EOCRC几率相关。一项意大利和瑞士病例对照研究也报告了较高蔬菜和柑橘类水果摄入量与风险呈负相关。相比之下，总水果摄入量的关联较弱且无统计学显著性。相反，一项小型意大利试点病例对照研究发现，EOCRC病例和对照组之间的蔬菜、水果、豆类或谷物消费量没有显著差异。这些发现支持膳食纤维和植物性食物摄入作为合理的预防相关信号，但针对EOCRC的特异性证据仍然异质且 predominantly（主要）依赖于回顾性饮食评估。
一项关于EOCRC和早期发病晚期腺瘤的领域综述报告了较高维生素D、膳食钙和叶酸摄入量与风险呈负相关。早期的病例对照证据也提示叶酸存在负向关联，而钙和维生素D的结果则不太一致。这些微量营养素可能部分反映更广泛的饮食质量和相关健康行为；当前证据不支持将营养补充剂或乳制品消费作为独立的EOCRC预防策略。未保留在表1中的个别食物和饮料的证据稀少、不一致，或基于孤立的病例对照研究。
3.10. 社会经济背景
与EOCRC相关的社会经济关联具有异质性。较低的教育水平在某些研究中与较高的EOCRC风险相关，较高教育水平在一项分析中具有强烈的保护作用，而其他研究未发现显著关联。收入和获取相关指标也不一致：一些分析未发现收入关联或在最低收入四分位数中EOCRC几率较低，而其他研究将较低社会经济地位、保险特征、同居和就业模式与EOCRC风险联系起来。在背景层面，EOCRC负担因社会人口指数（SDI）而异，高和中SDI地区西式饮食、肥胖和代谢风险的贡献更大，而城市/农村居住地在一项研究中并非独立相关。较低的社会经济背景也与对结直肠癌风险因素和警示信号的认识较差以及对不准确病因的更多认同相关。教育程度、医疗保健获取和地区层面社会经济条件最好被理解为塑造暴露模式、健康素养以及预防和及时评估机会的背景决定因素，而非EOCRC筛查资格的个体标志物。
4. 讨论
本综述综合的证据与EOCRC的生命历程模型相符，在该模型中，风险可能由多种暴露的时机、持续性和累积而非单一决定因素所塑造。证据在早期和持续肥胖及心代谢功能障碍方面最为一致，而IBD则是一个强但临床上明确的高风险状况。久坐行为和较高酒精摄入量显示出反复但异质的关联，而吸烟、饮食因素、药物和抗生素的结果则不太一致。膳食纤维、植物性食物、钙、叶酸和维生素D潜在的反向关联可能部分反映更广泛的饮食质量和相关的健康行为，而非孤立的营养素效应。这些因素经常共存，并可能通过共享的代谢、炎症、行为和社会经济途径相互强化。
对这十个因素进行正式排序被认为不合适，因为研究设计、暴露定义、结局和效应估计值存在显著异质性，且缺乏新的定量综合。相反，证据根据一致性和临床背景进行定性区分，过量 adiposity（肥胖）和心代谢功能障碍显示出最一致的关联，IBD代表一个强但临床上明确的高风险状况，其他因素显示出更异质或有限的证据。
其他决定因素显示出更有限或异质的证据，但在更广泛的生命历程框架内仍然相关。吸烟在某些研究中与EOCRC相关，但合并估计值不一致。纤维、钙、叶酸和维生素D等饮食成分显示出可能的反向关联，可能部分反映整体饮食质量而非孤立效应。药物和抗生素关联有限且易受混杂影响。同时，社会经济状况似乎塑造暴露模式、医疗保健获取和预防机会，而非作为独立的风险标志物起作用。
生命历程视角尤其相关，因为始于童年、青春期或成年早期的暴露可能在更长的诊断前时期内起作用。因此，早期超重、持续性肥胖、体重增加、血糖异常、久坐行为和不健康饮食模式可能比单一的同时测量更具信息量。这一框架与出生队列模式相符，该模式表明连续世代经历了更早和更持续的致肥胖环境、变化的食品系统、减少的身体活动、烟草和酒精使用以及更广泛的社会经济转型的暴露。
然而，EOCRC不应被描述为由一套独特的环境暴露引起的疾病。对非遗传决定因素的合并分析通常报告，许多已确立因素的效应大小与晚发性结直肠癌观察到的效应大小大致相当。这些因素包括肥胖、糖尿病、吸烟、酒精使用、饮食质量和炎症状况。一个合理但尚未充分检验的解释是，熟悉的结直肠癌决定因素开始得更早、持续得更久或在中年之前累积地相互作用。这种年龄差异可能部分反映有组织的筛查和老年人群中癌前病变切除的预防效果。然而，它应该促使采取相称的行动而非恐慌，同时不能掩盖老年人群中结直肠癌 substantially（显著）更大的绝对负担。这种解释也可能有助于解释按性别、人群、肿瘤亚部位和医疗保健背景的异质性。EOCRC和晚发性结直肠癌之间的直接比较仍然有限，未来的研究应确定特定暴露是否在年轻人中产生真正更强的效应，或主要加速了在生命后期也运作的致癌过程。
此处综述的关联不应被解释为因果关系的证明。大部分EOCRC文献基于回顾性病例对照设计、自我报告的饮食和生活方式测量以及接近诊断时的暴露评估。回忆偏倚、残余混杂、反向因果、医疗利用偏倚和指征混杂因此是重要的关注点，特别是对于饮食、体重、药物使用和抗生素使用。然而，过量 adiposity（肥胖）、胰岛素抵抗、脂质代谢改变和慢性低度炎症的聚集为若干观察到的模式提供了生物学合理性。饮食、久坐行为、酒精暴露和代谢功能障碍可能通过相关的炎症和代谢途径汇聚。IBD代表了与结直肠癌风险显著升高相关的慢性炎症的一个临床上明确的例子。微生物组相关机制可能有助于连接饮食、药物暴露和炎症，但直接的EOCRC特异性证据仍然有限；因此，抗生素、菌群失调和其他新兴环境假说应被视为假设生成而非已确立的解释。专门针对EOCRC微生物组的人类研究仍然稀少，现有证据分散在小规模观察性数据集和异质的微生物测量中。因此，图1中显示的微生物组相关途径应被解释为合理的机制联系，而非已确立的EOCRC特异性因果途径，有待进行纵向微生物组评估的前瞻性人类研究。
这些发现支持解决整个生命历程中累积暴露的预防策略。人群优先事项包括预防早期和持续性 excess adiposity（肥胖）、减少久坐行为、烟草预防和戒烟、减少有害酒精消费，以及改善促进频繁摄入加工肉类、添加糖、含糖饮料和油炸食品的食物环境。这些措施不太可能孤立地预防EOCRC，但可能减少结直肠癌决定因素的累积负担，同时改善更广泛的代谢和心血管健康。教育程度和社会经济地位应被解释为食物环境、健康素养、医疗保健使用和预防获取方面差异的背景标志物，而非独立的个体风险标志物。个体因素仍不足以确定年轻成人的筛查资格，仅降低筛查年龄不太可能提供完整的回应。更相称的方法可能最终在多变量风险预测模型中整合多个领域。这些可能包括年龄、症状、贫血相关发现、生命历程暴露、代谢状况、家族史、遗传易感性、人口统计学变量和医疗保健背景[74]。IBD作为一个高风险临床状况需要单独考虑，要求最佳的炎症控制、 adherence（依从）疾病特异性 surveillance（监测）以及及时评估变化的症状。
这些发现也对欧洲癌症预防政策具有意义。EOCRC相关暴露在连续出生队列中的集中支持采取生命周期措施，以促进更健康的食物环境、预防持续性肥胖和代谢功能障碍、减少久坐行为、加强烟草控制并减少有害酒精消费。这些优先事项与欧洲战胜癌症计划、欧洲抗癌守则和从农场到餐桌战略的预防目标一致。在ONCODIR工作包2框架内，本综合报告在流行病学证据、面向预防的政策和欧洲环境中公平实施之间架起了桥梁。连同关于临床表现、诊断路径和遗传易感性的配套综述，它支持一个互补框架，其中本综述处理肿瘤发展前的一级预防，而配套论文则侧重于更早的检测和个体化的临床-遗传评估。
优势与局限性
本叙述性综述使用了两个预先指定的PubMed策略，针对2010年1月1日至2026年6月1日发表的荟萃分析和观察性EOCRC研究。其主要优势在于对EOCRC、年轻发病结直肠肿瘤和相关结局中潜在可改变暴露、临床风险状况和社会经济或背景决定因素的结构化综合。这种方法区分了过量 adiposity（肥胖）和心代谢功能障碍的更一致证据、IBD临床上明确的高风险背景、久坐行为和较高酒精摄入量反复但异质的关联，以及吸烟、饮食因素、药物和抗生素的更有限或异质的结果。应承认若干局限性。尽管文献识别和主题分配遵循了补充图S1和补充表S1中记录的结构化过程，但本工作被设计为叙述性而非系统性综述。核心检索仅限于PubMed。它们辅以未单独量化的针对性PubMed检索和参考文献列表筛选。因此，流程图总结了核心文献识别过程和所引用期刊出版物的最终分配，而非详尽的系统综述选择路径。未进行正式的偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量合并，且未被检索术语或补充识别程序捕获的相关研究可能被遗漏。基础研究在EOCRC定义、暴露测量、评估时机、协变量调整、对照组和结局定义方面存在差异。许多关联在相对较少的EOCRC特异性数据集中进行了评估，可能无法直接跨人群转移。反向因果、回忆偏倚、残余混杂、指征混杂和医疗利用偏倚与药物暴露、抗生素使用、体重、饮食和诊断前生活方式改变特别相关。最后，本综述有意限制在预防相关暴露、临床风险状况和背景决定因素；临床表现、诊断路径、家族史和遗传易感性在配套综述中单独讨论。将核心文献识别限制在PubMed也可能限制了捕获PubMed索引文献之外发表的相关证据，包括灰色文献和地区来源，尽管没有语言限制。因此，一些相关证据可能未被核心检索和补充识别程序捕获。
5. 结论
证据在过量 adiposity（肥胖）和心代谢功能障碍方面最为一致，而IBD则成为临床上明确的高风险状况。久坐行为、吸烟、较高酒精摄入量和较低质量的饮食模式显示出反复但异质的关联。涉及饮食和抗生素暴露的关联 predominantly（主要）仍然是观察性的，并受残余混杂影响，限制了因果推断。较早暴露、较长持续时间和熟悉结直肠癌决定因素的累积相互作用仍然是合理的但尚未充分检验的解释，而非EOCRC已确立的独特特征。这些发现支持通过更健康的食物和活动环境、预防持续性肥胖和代谢功能障碍、烟草控制和减少有害酒精消费来进行人群层面的一级预防。没有任何个体因素应决定年轻成人的筛查资格。相反，需要前瞻性生命历程研究来为未来的多变量模型提供信息。本综述通过关注症状或肿瘤发展前的预防，补充了关于临床表现、诊断路径和遗传易感性的配套综合报告。
补充材料
以下支持信息可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/cancers18172852/s1 下载，图S1：文献识别、筛选、资格评估和纳入叙述性综合的流程图；表S1：两篇配套叙述性综述中引用的期刊出版物的交叉引用和主题分类。
