既往头颈癌患者肺癌切除术后并发症情况

《Cancers》：Postoperative Complications After Lung Cancer Resection in Patients with a Previous History of Head and Neck Cancer

　　

背景/目的：外科肺切除仍是肺癌治愈性治疗的基石，但伴随相当高的术后肺部并发症风险。既往因头颈癌（head and neck cancer, HNC）接受治疗的患者，因基线衰弱状态增加，发生第二原发肺癌（lung cancer, LC）的风险显著升高，且在LC切除术后出现不良肺部结局的发生率更高。方法：本研究开展了一项回顾性观察性纵向研究，纳入1989年12月至2024年12月期间在西班牙马德里圣卡洛斯临床医院（Hospital Clínico San Carlos）胸外科接受以治愈为目的的LC手术切除的1679例患者。研究人员根据是否存在HNC病史将患者分为两组：87例有HNC病史组与1592例无HNC病史组。研究人员特别关注呼吸系统并发症，尤其是支气管胸膜瘘（bronchopleural fistula, BPF）、脓胸、肺不张和肺炎。在单因素分析中与BPF和HNC显著相关的变量（为避免共线性，排除与其他并发症相关的变量），以及组间具有临床意义的基线差异，均被纳入逐步多因素logistic回归建模程序，以识别与BPF相关的独立危险因素。结果：与对照组相比，在未调整分析及按手术时期分层分析中，HNC组术后BPF（12.6% vs. 3.6%）、脓胸（10.3% vs. 2.8%）、肺不张（14.9% vs. 8.3%）和再次手术需求（10.3% vs. 4.2%）的发生率显著升高。根据多个多因素logistic回归拟合结果，性别、HNC病史、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和术前住院时间与BPF独立相关，模型显示出中等判别能力（AUC值范围0.723至0.732）。特别是，HNC的存在与BPF显著相关，调整后优势比（adjusted odds ratio, aOR）估计值范围从3.562（95% CI：1.773至7.156）到3.789（95% CI：1.863至7.709）。结论：在本研究中，COPD、男性、术前住院时间以及HNC病史被发现与LC手术治疗后BPF发生几率增加独立相关。特别是，既往接受过HNC治疗的患者发生BPF的几率是无HNC病史患者的3倍以上，且这一关联在研究覆盖的35年期间保持一致。

**论文解读：既往头颈癌患者肺癌切除术后并发症风险分析**

**一、研究背景与问题**

肺癌（lung cancer, LC）在全球范围内仍是癌症相关死亡的首要原因，尽管筛查策略、全身治疗和手术技术取得了重大进展，其仍占每年癌症相关死亡的20%以上。外科切除继续代表早期肺癌和特定局部晚期病例治愈性治疗的基石。然而，肺切除与相当高的术后发病率相关，一般术后不良事件的发生率从9%到53.4%不等。具体而言，术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications, PPCs）发生在近40%的患者中，尤其是呼吸系统并发症，如肺炎、肺不张、呼吸衰竭、持续漏气和支气管残端相关并发症。既往研究已确定多个与肺癌切除术后PPCs风险增加相关的因素，包括高龄、性别、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、心血管合并症、糖尿病、营养状态受损和肺储备功能降低。

近年来，研究焦点逐渐转向识别围手术期风险特征更高的特别脆弱的手术人群。由于早期检测和治疗的进步，癌症幸存者数量在过去几十年中有所增加，生存期延长导致发生第二原发恶性肿瘤的风险增加。在这些人群中，既往头颈癌（head and neck cancer, HNC）患者代表了一个独特的临床群体。大量研究确定吸烟是头颈癌和肺癌的共同危险因素，70%至80%的HNC与烟草消费史相关。因此，HNC幸存者发生第二原发肺癌的风险显著增加。随着HNC后生存率的持续改善，这些患者第二原发肺癌的管理已成为日益相关的临床挑战。与普通人群相比，HNC患者经历了更高的不良呼吸系统结局发生率。除肿瘤负担外，HNC患者常呈现多种可能使其易发生肺手术后并发症的疾病状态，如既往颈部手术、化疗和放疗、吞咽功能障碍、营养不良、肌肉减少症、吸烟相关血管病变和慢性酒精消费。尽管既往研究报道了HNC患者肺切除术后发病率增加，但大多数可用系列包括相对较小的队列，主要评估总体术后并发症。专门针对支气管胸膜瘘（bronchopleural fistula, BPF）及其相关危险因素的数据仍然稀少。因此，本研究旨在进一步描述迄今报告的最大单中心队列之一的术后结局。

**二、研究设计与方法**

研究人员在西班牙马德里圣卡洛斯临床医院（Hospital Clínico San Carlos, HCSC）胸外科开展了一项回顾性观察性纵向研究，纳入了1989年12月至2024年12月期间因LC接受治愈性手术切除的全部连续患者。HCSC是马德里胸外科转诊中心，胸外科每年实施约350–400例主要胸外科手术。所有疑似或确诊的原发性LC患者在治疗前均由专门的多学科胸科肿瘤委员会评估。最终研究样本包括1679例患者，根据有无既往HNC病史分为两组：对照组（1592例孤立LC患者）和HNC组（87例LC伴既往HNC病史患者）。统计学方法包括：定量变量采用Mann–Whitney U检验，定性变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较；鉴于研究跨越三十多年，进行了按手术时期（1989–1999、2000–2009、2010–2019和2020–2024）分层的敏感性分析，采用条件logistic回归消除手术时期的混杂效应；采用双向逐步选择程序确定多因素logistic回归模型的简约预测变量集，并进行了基于多种有效样本量的敏感性分析；模型诊断包括基于拟合优度检验的校准、多重共线性评估、残差分析和内部验证（10,000次bootstrap重采样）。

**三、研究结果**

**3.1 术前特征**

在纳入的1679例患者中，两组平均年龄相似（对照组65.13岁，SD 9.74；HNC组65.78岁，SD 6.46；p = 0.911），无统计学显著差异。然而，HNC组女性比例仅为6.9%，而对照组为20.2%；HNC组血管病变患病率为21.8%，对照组为11.9%；HNC组非吸烟者仅占5.8%，而对照组为21.3%。此外，两组在肺癌分期和切除类型方面也存在差异。按手术时期分层后还揭示了高血压和糖尿病患病率的新的统计学显著差异，且两组女性患者和既往吸烟者比例在各时期均显著增加。

**3.2 术后结局**

与对照组相比，在未调整分析和按手术时期分层分析两种方法下，HNC组术后支气管胸膜瘘（12.6% vs. 3.6%）、脓胸（10.3% vs. 2.8%）、肺不张（14.9% vs. 8.3%）和再次手术需求（10.3% vs. 4.2%）的发生率显著升高。在比较总体术后并发症或呼吸系统并发症时，两组间未观察到统计学显著差异。然而，对个别并发症的分析显示，既往HNC患者发生肺不张、BPF、脓胸和再次手术需求的风险显著更高，且这些风险在四个手术时期中保持一致。

**3.3 与支气管胸膜瘘相关的因素**

在整个目标人群中进行的单因素分析确定了以下BPF显著危险因素：男性、COPD、吸烟习惯、术前住院时间、局部感染、肺炎、脓胸和血胸。多因素logistic回归分析显示，性别、HNC病史、术前住院时间和COPD是发生BPF的独立危险因素。具体而言，双向逐步选择程序依次纳入性别、HNC、术前住院时间和COPD。在最终的多因素logistic回归拟合中，HNC的存在具有统计学显著性，调整后优势比（adjusted odds ratio, aOR）为3.654（95% CI：1.810至7.374），表明既往HNC病史与BPF发生几率增加3.65倍相关。该模型有效样本量n = 1530，乐观AUC为0.732（95% CI：0.674至0.791），表明对BPF具有中等判别能力。包含更大样本量的敏感性分析（n = 1606和n = 1679）以及将手术时期纳入模型（n = 1530）的结果均与主要模型一致。Hosmer–Lemeshow检验显示模型校准良好，所有预测因子的方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）均远低于5.0阈值，表明无多重共线性问题。残差分析仅检测到两个离群值，DFBETAS值仅在性别预测因子上略微超过Belsley等建议的样本量调整阈值，但远低于保守的绝对阈值1.0。10,000次bootstrap内部验证的偏差校正AUC值（范围0.703至0.725）与原始样本的乐观AUC值接近，证实了模型的稳定性。

**四、讨论与结论**

本研究发现既往HNC患者的人口统计学和临床特征以男性为主、烟草暴露更重、吸烟相关血管病变患病率更高为特点。尽管在单因素层面上，男性、COPD、吸烟习惯和术前住院时间与BPF相关，但多因素分析显示，在校正性别、COPD和术前住院时间后，既往HNC仍独立地与BPF相关（aOR = 3.654），表明该关联不能仅由这些因素解释。值得注意的是，血管病变和吸烟习惯在校正其他因素后并未独立地与BPF相关。BPF与局部感染（11.8% vs. 2.9%）、肺炎（22.1% vs. 8.3%）、脓胸（38.2% vs. 1.7%）、血胸（10.3% vs. 2.7%）、再次手术（48.5% vs. 2.7%）和术后死亡率（11.8% vs. 3.2%）的强关联凸显了其临床重要性。本研究结果与既往文献一致：Briend等的病例对照研究报告HNC患者组重大并发症发生率显著升高（42% vs. 16%），HNC是肺癌手术后严重术后并发症的主要独立危险因素；Herrera等也观察到HNC组BPF发生率显著高于对照组（3.9% vs. 0.8%）。与这些研究不同，本研究未发现两组肺炎发生率的显著差异。研究人员推测，头颈癌幸存者常见的治疗相关不良反应及其与摄食和吞咽功能解剖结构毗邻可能导致营养摄入减少和营养不良，这可能使该组患者在LC手术后更易发生BPF，但这些机制应被视为生物学上合理的假说而非因果解释。本研究的局限性包括：纳入期长达35年，期间手术技术和围手术期管理模式发生了深刻变化；回顾性单中心设计无法完全校正所有时间相关混杂因素；HNC组样本量较小；未收集营养状况、体重指数、血清白蛋白、肌肉减少症、吞咽功能障碍、放射剂量或治疗相关毒性等详细信息；存在一定程度的选择偏倚和潜在的健康幸存者效应。本研究的临床意义在于：既往接受过HNC治疗的患者在接受肺切除评估时应被视为高危亚组，这类患者可能受益于全面的术前优化，包括戒烟、营养评估、肺康复以及在适当时进行吞咽功能评估。从外科角度看，在高风险手术中精细的支气管残端处理和选择性使用血管化残端加固可能有助于降低这一特定人群的BPF风险。未来需开展前瞻性多中心研究验证这些策略的获益，并可探索机器学习和可解释人工智能方法以改善BPF风险的个体化预测。

**结论翻译**：本研究中，COPD、男性、术前住院时间以及HNC病史被发现与LC手术治疗后支气管胸膜瘘发生几率增加独立相关。肺癌肿瘤位置、分期和肺切除类型与术后BPF无显著相关性。在本研究人群中，既往HNC患者发生BPF的几率是无HNC病史患者的3倍以上，这一发现在35年的研究期间保持稳定。