《SCIENCE ADVANCES》：Estimating the carcinogenesis timelines in early-onset versus late-onset cancers and changes across birth cohorts
编辑推荐：
摘要翻译：理解癌症中关键突变发生的时间对于预防和检测至关重要，尤其是对于近年来发病率上升的早发性癌症。然而，中间突变步骤仍难以直接观测。在此，研究人员扩展了一个肿瘤动力学模型，并将其与长期癌症登记数据相结合，以估算突变时间线。通过使用微分方程组来表征连续的癌变
摘要翻译：理解癌症中关键突变发生的时间对于预防和检测至关重要，尤其是对于近年来发病率上升的早发性癌症。然而，中间突变步骤仍难以直接观测。在此，研究人员扩展了一个肿瘤动力学模型，并将其与长期癌症登记数据相结合，以估算突变时间线。通过使用微分方程组来表征连续的癌变阶段，并采用基于卷积的方法，研究人员推导并估算了乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌的突变转变预期年龄。模型结果显示，所有癌症均存在生命早期的起始事件。恶性转变在早发性乳腺癌和结直肠癌中比晚发性病例早发生约10年（前者为30岁末，后者为40岁末至50岁），而甲状腺癌无论发病年龄如何均显示出类似的早期转变（20岁末）。在出生队列（1950–1954年、1965–1969年和1980–1984年）的横向比较中，较新的队列显示出加速的进展和更早的恶性转变。这些发现可为早发性癌症的病因学研究和干预策略提供参考。
论文解读
一、研究背景与目的
癌症的发生通常遵循多步骤过程，细胞在恶性转化之前逐渐积累遗传改变。理解这些中间转变发生的时间，对于指导早期预防和检测策略至关重要，尤其是对于近年来在年轻人群中发病率持续上升的早发性癌症（即50岁前确诊的病例）。多种癌症类型（如乳腺癌和结直肠癌）在年轻成年人及较新出生队列中的发病率显著增加，但其原因尚不明确。以往的多阶段克隆扩展（MSCE）模型虽然能够利用年龄别发病率数据解释癌症风险模式，但通常聚焦于恶性转变或临床检出前的滞留时间，并未估算中间癌变阶段的时间节点。已有基于全基因组测序的研究提示肿瘤发生常早于传统认知，但其估算或仅部分校准于数据，或精度较粗，且均未聚焦早发性癌症。为此，研究人员在本研究中利用先前开发的可完全识别的MSCE-T模型（T代表肿瘤），结合长期癌症登记数据，首次系统估算了乳腺癌（BrC）、结直肠癌（CRC）和甲状腺癌（ThC）在多步骤癌变过程中各关键突变转变的年龄，并比较了早发性与晚发性病例之间以及不同出生队列之间的差异。该研究发表在《SCIENCE ADVANCES》。
二、主要技术方法
研究人员基于MSCE-T模型的模块化结构，导出了三个常微分方程系统，分别刻画第一阶段突变细胞（FSMC）、第二阶段突变细胞（SSMC）和恶性细胞出现的概率动态。模型参数通过美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库1973–2021年间按出生队列和年龄分层的癌症发病率数据进行拟合。利用推导出的概率密度函数（PDF）和卷积方法，研究人员计算了各突变转变的预期年龄。为评估模型结构影响，还比较了三突变模型与四突变模型。此外，针对乳腺癌，模型纳入了正常乳腺干细胞在青春期前处于非活跃状态的初始延迟参数。研究还进行了参数可识别性分析和肿瘤诊断大小数据的敏感性分析。
三、研究结果
（一）癌症发病率趋势与模型拟合
研究人员对三突变和四突变两种MSCE-T模型进行了比较。模型比较结果总体上支持更简洁的三突变模型：该模型在所有癌症类型和队列中均获得了较低的赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）值（除1945–1949年队列早发性男性甲状腺癌外）。三突变模型的参数可识别，且对肿瘤诊断大小的中等扰动具有稳健性。模型能够准确再现1945–1949年出生队列以及1950–1954年、1965–1969年和1980–1984年三个较新队列的年龄别发病率趋势，展示了其捕捉年龄特异性癌症发病率模式的能力。数据显示，40岁以下BrC以及50岁以下CRC和ThC的发病率在更近的出生队列中均有所上升。
（二）1945–1949年队列中早发性与晚发性突变时间线的比较
在1945–1949年出生队列中，三突变模型的估算结果显示：对于BrC和CRC，早发性与晚发性病例的主要差异体现在最终恶性转变阶段。女性BrC早发性病例的SSMC向首次恶性细胞转变的平均年龄为39.5岁，而晚发性病例为52.9岁。CRC中，早发性病例的这一转变比晚发性病例早10年以上（女性为38.3岁对50.9岁；男性为37.8岁对47.8岁）。此前的两次转变（正常细胞→FSMC和FSMC→SSMC）在早发性病例中也略早发生。与之形成对比的是，ThC无论采用何种年龄截断值（50岁以下或70岁以下），估算的恶性转变时间均相似（约27岁），初次突变发生在儿童早期（约2至5岁），主要差异仅在于第二次转变（FSMC→SSMC），女性约在青少年期（约14至17岁），男性约在成年早期（约18至21岁）。这一早期时间线估算与文献中基于尸检数据的甲状腺癌患病率年龄分布模式一致。
（三）出生队列间早发性癌变时间线的变化趋势
在跨越30年的三个出生队列（1950–1954年、1965–1969年和1980–1984年）比较中，对于早发性BrC，初始突变（正常→FSMC）的估算平均年龄在所有队列中均与月经初潮年龄一致（约13岁），表明乳腺癌的第一步几乎发生在乳腺发育开始后立即出现。然而，后续的晚期转变（FSMC→SSMC和SSMC→恶性）在更近的队列中发生得更早：FSMC→SSMC转变的平均年龄从1950–1954年队列的34.8岁降至1980–1984年队列的32.4岁，恶性转变平均年龄从37.2岁降至36.0岁。对于CRC，模型一致估算初始突变发生在约4岁，但晚期转变在更近队列中加速，尤其是1980–1984年出生的女性，其FSMC→SSMC转变平均年龄比1950–1954年队列早约3年（31.5岁对34.4岁），恶性转变早约2年（35.9岁对38.3岁）。男性1980–1984年队列的恶性转变平均年龄也比30年前出生的男性年轻约2岁（35.4岁对37.4岁），但第二次转变在男性各队列间保持稳定。对于早发性ThC，模型估算显示出明显的队列依赖变化，尤其见于男性：与1950–1954年队列相比，1980–1984年队列男性的FSMC→SSMC转变平均年龄提前约6年，恶性转变提前约8年。四突变模型估算出与三突变模型一致的总体时间变化趋势，支持了研究发现的可信性。
四、讨论与结论
研究结果表明，BrC、CRC和ThC的初始突变均发生在生命早期——CRC和ThC在儿童早期，BrC则紧随乳腺发育之后。早发性BrC和CRC病例的恶性转变比晚发性病例早10年以上，其主要原因在于恶性转变阶段的明显加速，而非起始突变的不同，提示晚期进展阶段的压缩时间线是早发性恶性肿瘤更早出现的主要驱动因素。在跨队列分析中，较新出生队列显示出更快的晚期突变转变和更早的恶性转化，这一现象与早发性癌症发病率的上升趋势一致。研究还发现，筛查政策可能需要重新评估：例如，1980–1984年队列中早发性CRC的恶性转变估算平均年龄已降至35–36岁左右，这一发现为重新审视基于年龄的风险评估和筛查起始年龄提供了支持。对于传统上被认为是惰性的甲状腺癌，男性在较新队列中恶性转变平均年龄从26.1岁降至18.3岁，提示可能存在真实的生物学加速过程。总体上，该研究首次利用可识别的癌症动力学模型和人群水平数据，提供了关键癌变转变的队列特异性时间估算，为早发性癌症的病因学研究和干预策略提供了重要的方法学基础和生物学见解。该研究也存在一定局限性，包括模型结构简化了肿瘤演化的生物学复杂性、未区分分子/组织学亚型、以及人群水平数据无法完全捕捉个体间异质性等。
