《Cancers》：A Possible Link Between Cutaneous Melanoma and Uveal Melanoma: A Multicenter Retrospective Cohort Study
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目的：皮肤黑色素瘤（CM）和葡萄膜黑色素瘤（UM）均来源于黑色素细胞。然而，两者的遗传驱动因素和进展通路不同。既往探讨CM与UM关系的研究受限于小样本量和UM的罕见性。本研究旨在确定与匹配的角质形成细胞癌（KC，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）患者相比，CM患者是
目的：皮肤黑色素瘤（CM）和葡萄膜黑色素瘤（UM）均来源于黑色素细胞。然而，两者的遗传驱动因素和进展通路不同。既往探讨CM与UM关系的研究受限于小样本量和UM的罕见性。本研究旨在确定与匹配的角质形成细胞癌（KC，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）患者相比，CM患者是否更常发生UM。选择KC患者作为对照，以校正日晒暴露和医疗服务可及性造成的额外风险。方法：研究人员利用TriNetX（全球健康研究网络和真实世界数据平台）开展了一项大型多中心回顾性队列研究。队列1为患有CM或原位黑色素瘤（MIS）且无KC病史的患者。队列2为患有KC且无CM或MIS病史的患者。主要结局为5年随访期间脉络膜或睫状体恶性肿瘤的发生，包括在索引皮肤癌诊断之前记录的诊断。排除转移性疾病患者，以避免将脉络膜转移灶误认为UM。采用1:1倾向性评分匹配（PSM）匹配人口学和临床特征。使用比值比（OR）及95%置信区间（CI）和相应的双侧p值比较分类结局。评估眼科随访以排除监测偏倚。结果：CM队列包括57,352名患者。KC队列包括137,083名患者。PSM后每个队列包括52,860名患者。UM发生于53名CM患者（0.1%），而KC患者为13名（0.02%）。对应OR为4.08（95% CI [2.22, 7.49]；p < 0.001）。70%同时患有两种疾病者的UM诊断早于CM。在排除CM之前记录的UM患者的敏感性分析中，该关联仍然存在（HR 14.32；95% CI 7.96–25.76）。结论：与KC相比，皮肤黑色素瘤与UM风险显著升高相关。这些发现提示皮肤黑色素瘤与葡萄膜黑色素瘤之间存在关联，并可能为CM患者的眼科监测和UM患者的皮肤科监测提供潜在依据。
皮肤黑色素瘤（CM）与葡萄膜黑色素瘤（UM）均起源于神经嵴来源的黑色素细胞，但二者在遗传驱动事件和疾病进展路径上存在显著差异。CM常见BRAF、NRAS、NF1突变，肿瘤突变负荷较高，并与紫外线暴露密切相关；UM则以GNAQ/GNA11突变为特征，BAP1、SF3B1、EIF1AX突变分别对应不同的转移风险，且总体突变负荷较低。UM是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，但年发病率仅为5～7例/百万人，属于罕见病；CM则远为常见。既往探讨两者关系的流行病学研究多局限于小样本、单中心设计，统计学效能不足，难以得出可靠结论。为弥补这一证据缺口，研究人员采用大型多中心回顾性队列研究，利用TriNetX全球健康研究网络的去标识化电子健康记录，比较CM患者与匹配的角质形成细胞癌（KC，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）患者发生UM的风险。选择KC作为对照，是为了校正日晒暴露和医疗服务可及性等混杂因素，从而评估CM与UM之间是否存在超越紫外线相关皮肤癌的关联。
在关键技术与数据来源方面，该研究基于TriNetX平台，该平台截至2025年8月涵盖全球150余个医疗机构、超1.8亿患者的真实世界数据。队列构建采用ICD-10-CM和ICD-O-3编码，并限定行皮肤活检以提升诊断特异性；通过1:1倾向性评分匹配（PSM）平衡人口学、合并症、眼病、医疗利用等基线变量；主要结局为5年随访期间脉络膜或睫状体恶性肿瘤的发生；统计上采用比值比（OR）、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验和Cox比例风险回归，并设置阑尾炎、腹股沟疝、腕管松解术、膝关节镜、贝尔麻痹和全因死亡作为阴性对照结局以评估残余混杂。
基线特征与匹配：匹配前CM队列共57,352人，KC队列共137,083人；CM患者确诊年龄较轻（61.39±15.32岁 vs. 68.8±12.43岁），女性比例较高（51.57% vs. 46.75%），高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖及尼古丁依赖等合并症患病率较低，白内障、青光眼和视网膜疾病等眼病也较少。经1:1 PSM后，两队列各52,860人，所有基线特征均达到均衡。
主要结局：匹配后UM发生于53名CM患者（0.1%）和13名KC患者（0.02%），OR为4.08（95% CI [2.22, 7.49]；p < 0.001）。该结果表明CM患者发生UM的几率显著高于KC患者。
时间顺序分析：在同时患有CM和UM的患者中，70%的UM诊断先于CM，提示关联主要由先诊断UM的患者驱动。但后续敏感性分析表明，即使排除在CM之前记录UM的患者后，关联仍然显著存在，提示并非仅反映反向诊断顺序。
监测偏倚与阴性对照：CM组的眼科随访比例略低于KC组（OR 0.91；95% CI [0.85, 0.97]；p = 0.005），说明UM检出增加不能由更频繁的眼科监测解释。六项阴性对照结局在两组间均无显著差异，支持匹配后队列的稳健性，提示残余混杂有限。
敏感性分析：共进行四项敏感性分析。第一项去除活检要求并排除先于CM的UM后，PSM后每组333,110人，UM发生158例对12例，HR为14.32（95% CI [7.96, 25.76]）。第二项去除活检要求且不排除先期UM，PSM后每组337,227人，
