《Microorganisms》：Epidemiology of Infections Caused by Gram-Positive Cocci—Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae and Enterococcus faecium: Antibiotic Resistance and Future Prospects
抗菌药物耐药性现已在全球相当大比例的实验室确诊细菌感染中得到记录，尽管最极端的广泛耐药（XDR）和全耐药（PDR）表型集中于革兰氏阴性杆菌，但革兰氏阳性球菌中的耐药性持续上升，并仍是重症感染结局的主要决定因素。本结构化综合性叙述性综述基于对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science截至2026年6月的记录在案检索，仅限于三种最具临床重要性的革兰氏阳性球菌——金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）——总结了这些病原体当前的全球及欧洲监测数据，描述了导致对β-内酰胺类、糖肽类、氟喹诺酮类、噁唑烷酮类、脂肽类、四环素类、叶酸通路抑制剂、大环内酯类–林可酰胺类–链阳菌素类以及氨基糖苷类耐药的主要分子机制，并评述了可能扩展针对多重耐药（MDR）革兰氏阳性球菌治疗库的治疗选择及研究中的药物。对三种菌种的监测指标进行了并排比较，所讨论的药物根据其已获许可、经临床评估但未广泛许可、或仍处于临床前阶段而加以区分。本综述的范围刻意窄于泛细菌的抗菌药物耐药性论述：其聚焦于常规分子确认无法检测的耐药决定因子、近期监测中可见的不同病原体特异性轨迹，以及有随机证据支持的药物与仍处于发现阶段的药物之间的区别。本综述为结构化而非系统性综述；PRISMA 2020流程图仅用作报告模板，不声称符合PRISMA规范。
1. 引言
世界卫生组织（WHO）数据显示，2018年至2023年间，全球监测下的病原体–抗生素组合中超过40%的耐药性增加，对应年均增幅为5%–15%。受影响最严重的地区为东南亚和东地中海区域，约三分之一的报告感染对用于治疗的抗生素耐药。2023年，全球六分之一的实验室确诊细菌感染由耐药菌引起。在由全球抗菌药物耐药性及使用监测系统（GLASS）监测的感染中，耐药率中位数在尿路感染（约三分之一）和血流感染（六分之一）中最高，在胃肠道感染（十五分之一）和泌尿生殖道淋球菌感染（一百二十五分之一）中较低。在耐药影响最严重的地区，东南亚和东地中海三分之一的感染由耐药菌引起，而非洲区域为五分之一，欧洲区域为十分之一，西太平洋区域为十一分之一。全球耐药率中位数为17.2%，而东南亚区域为31.1%，东地中海区域为30.0%。
卫生系统资金不足和人均收入低的国家显然更常与分离微生物中抗生素耐药水平升高相关，这进一步增加了使用新型昂贵抗生素治疗的复杂性。尽管在地理、基础设施以及感染和抗生素使用控制方面存在差异，但根据GLASS，大肠埃希菌（E. coli）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）——包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）——在全球血流感染中占主导地位，无论是社区获得性还是医院获得性感染，而沙门菌（Salmonella）和肺炎链球菌（S. pneumoniae）则主要见于社区获得性全身性感染。2023年，大肠埃希菌占全球血培养分离株的44.9%，金黄色葡萄球菌占21.9%，肺炎克雷伯菌占21.1%，不动杆菌属（Acinetobacter）占7.2%，肺炎链球菌占1.4%，沙门菌属占1.4%。
就2023年金黄色葡萄球菌耐药性而言，全球27.1%的分离菌株为MRSA，数值因经济水平和抗菌药物耐药性（AMR）监测而异：欧洲国家为9.7%，但地中海地区报告的耐药率为50.3%。对于肺炎链球菌，全球对苯唑西林（作为青霉素中介菌株的替代标志物）的耐药水平为17.8%，对青霉素为5.2%；对第三代头孢菌素的耐药性仍较低，头孢曲松为0.7%，头孢噻肟为0.8%。
在此背景下，所有国家都需要综合措施：预防和控制；在具备快速检测能力的实验室中进行细菌学鉴定，包括检测潜在耐药机制；抗菌药物管理；实施国家行动计划；环境卫生、个人卫生和疫苗接种措施；以及控制畜牧业中的抗生素使用等。
革兰氏阳性球菌占该负担的相当大比例，且该菌群内耐药性的轨迹在不同病原体之间和不同地区之间并不一致。本综述考察三种具有重要临床意义的菌种——金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和屎肠球菌——有三个目标：总结近期全球和欧洲监测显示的各菌种耐药负担和方向；描述负责的分子决定因子，重点关注常规实验室确认无法检测的因子；以及评估剩余的治疗库，区分有随机临床证据支持的药物和仍处于发现阶段的药物。其他具有临床意义的革兰氏阳性球菌，包括凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和化脓性链球菌，不在本综述范围内，不予考虑。
跨细菌谱系的多重耐药流行病学及其底层的一般机制已在我们的近期综述中讨论[2]。该综述刻意广泛：涵盖革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体以及两者共有的通用机制类别，其治疗部分侧重于耐碳青霉烯革兰氏阴性杆菌。本综述将视野缩小至承载最大临床负担的三种革兰氏阳性球菌，并以泛细菌论述无法容纳的详细程度对其进行考察：来自最新全球和欧洲报告周期的病原体特异性数据、逃避免疫常规分子确认的mec同源物和可转移噁唑烷酮决定因子、结合疫苗对肺炎球菌耐药性的修饰，以及区分随机试验支持药物与仍处于临床前阶段的药物的治疗评价。两篇文章互补而非重叠，前者提供全景背景，后者提供革兰氏阳性感染中临床和管理决策所依赖的病原体层面细节。
2. 材料与方法
2.1. 综述类型与目标
本文为结构化综合性叙述性综述。文献通过明确、注明日期和记录在案的检索确定，资格由预设标准管理，但综合是解释性的而非系统性的：未注册方案，未进行双人筛选和正式裁定，未使用结构化提取工具，未进行偏倚风险评估。
该设计是刻意而非默认选择的。本文处理的三个问题——金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和屎肠球菌的耐药流行病学在近期监测周期中如何变化、哪些分子决定因子导致该耐药性、以及哪些治疗选择仍可用或正在出现——依赖于根本不同类型的证据，包括基于人群的监测报告、分子微生物学研究、随机对照试验和临床前发现工作。此类证据无法定量合并，也没有单一的质量评价工具能对其有意义地适用。因此，本综述旨在整合而非汇总，同时保留记录在案检索所期望的报告透明度。由于工作完全依赖已发表的文献，不涉及人类参与者、生物标本或个体患者数据，也未进行主要统计分析。
由于记录流程使用PRISMA 2020流程图的布局（图1）报告，此处明确说明本设计与系统综述的区别。PRISMA 2020[3]仅被用作记录识别、筛选、排除和保留数量的报告模板；未作为方法学标准应用，本文不附带PRISMA检查表，也不声称符合PRISMA规范。表1逐项列出了系统综述的哪些特征被应用，哪些未被应用。本综述处理三个相关问题，这些问题的证据类型不兼容，并以解释性方式整合。透明地报告记录流程可提高叙述性综合的可问责性；这并不会将其转变为系统综述，也不以此表述。
2.2. 数据来源与检索策略
分别检索了三个文献数据库：PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science，每个数据库通过各自的界面和语法进行，结果随后合并；未使用联合或单平台检索。覆盖范围延伸至1990年以来的出版物，最终检索于2026年6月1日在每个数据库中执行。检索限于英文发表的文献。每个数据库中使用两种互补方法。一个核心布尔查询（如下所示）在PubMed/MEDLINE中开发并转换为其他两个平台的等效字段语法。此外，使用自由文本关键词及其同义词的组合，包括“antimicrobial resistance”、“multidrug resistance”、“Gram-positive cocci”、“Staphylococcus aureus”、“MRSA”、“methicillin resistance”、“mecA”、“vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant S. aureus”、“Streptococcus pneumoniae”、“penicillin resistance”、“macrolide resistance”、“Enterococcus faecium”、“vancomycin resistance”和“novel antibacterial agents”等术语，并与核心查询分开检索，以获取后者未返回的记录。
在PubMed/MEDLINE中使用了以下检索字符串，并适配到Scopus和Web of Science。检索限于英文出版物，最后一次检索于2026年6月1日运行。（“antimicrobial resistance”[Mesh] OR “antimicrobial resistance”[tiab] OR “antibiotic resistance”[tiab] OR “multidrug resistance”[tiab] OR “multidrug-resistant”[tiab] OR MDR[tiab] OR XDR[tiab] OR PDR[tiab] OR “methicillin resistance”[tiab] OR “penicillin resistance”[tiab] OR “macrolide resistance”[tiab] OR “vancomycin resistance”[tiab]）AND（“resistance mechanisms”[tiab] OR “enzymatic degradation”[tiab] OR “target modification”[tiab] OR “efflux pump”[tiab] OR “biofilm”[tiab] OR mecA[tiab]）AND（“Gram-positive cocci”[tiab] OR “Staphylococcus aureus”[tiab] OR MRSA[tiab] OR “vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus”[tiab] OR “vancomycin-resistant Staphylococcus aureus”[tiab] OR “Streptococcus pneumoniae”[tiab] OR “Enterococcus faecium”[tiab]）AND（“novel antibiotics”[tiab] OR “novel antibacterial agents”[tiab] OR “emerging therapies”[tiab] OR “alternative therapies”[tiab] OR “bacteriophage”[tiab] OR “peptide antibiotic”[tiab]）AND（1990:2026[pdat]）AND English[la] NOT（animals[mh] NOT humans[mh]）。为Scopus使用TITLE-ABS-KEY字段、为Web of Science使用TS（主题）字段构建了等效布尔查询。所有三个数据库的出版窗口限于1990–2026年。
核心查询的构建需要评论，因为它决定了检索能返回和不能返回的内容。四个概念块——耐药术语、机制术语、病原体术语和新药术语——用AND运算符组合，因此只返回同时涉及所有四个概念块的记录。因此该查询是特异性的而非敏感性的：仅描述MRSA流行病学的监测报告，或描述单一机制而不涉及治疗开发的分子研究，不能满足所有四个块，也不会被其检索到。这不是唯一的检索途径。上面列出的自由文本关键词组合独立于核心查询进行检索，数据库检索辅以下述机构来源和参考文献列表筛选。检索仍非详尽无遗，该设计对证据基础完整性的影响予以承认。
数据库检索辅以权威机构来源的咨询，包括世界卫生组织（WHO）、欧洲疾病预防控制中心（ECDC）和美国疾病控制与预防中心（CDC），并筛选检索到文章的参考文献列表以确定进一步相关出版物。检索截止日期之后发表的一项研究[4]作为在印工作纳入稿件准备过程。
从三个数据库检索到的记录导出并合并到Mendeley参考管理器（Elsevier）维护的单一参考文献库中，使用内置重复检测功能识别重复记录，并通过数字对象标识符、第一作者、标题、期刊和出版年份手动验证结果。在识别的1382条记录中，731条作为重复项被移除，剩下651条唯一记录。去重是在筛选前进行的唯一操作。651条唯一记录随后进入标题和摘要筛选，按稿件第2.3节所述进行，其中71条记录进入全文评估；未进入的580条记录作为筛选排除而非筛选前移除报告。通过记录在案检索纳入的记录数（n=59）小于本文引用的参考文献数，因为权威机构来源、方法学参考文献和检索截止日期后确定的工作在未通过数据库检索进入综述的情况下被引用，但这些计入图1。
2.3. 研究选择与资格标准
记录如果报告经同行评审的原始临床或微生物学数据、系统综述或荟萃分析、随机对照试验、前瞻性或回顾性队列研究、国际指南或共识声明，或官方流行病学报告，并且直接涉及金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌或屎肠球菌的耐药性，则符合资格。优先采用过去五至十年的出版物；较旧的工作仅在其建立了仍在使用中的机制、表型或定义时保留。无全文的会议摘要、非同行评审材料、掠夺性来源的出版物和非权威互联网来源被排除，同样排除仅涉及真菌、病毒或寄生虫耐药性、无直接人类相关性的兽医病原体、或革兰氏阴性菌的研究，除非这些是随后在革兰氏阳性球菌中发现的决定因子的记录来源。
标题和摘要由两位作者筛选，对于仅凭摘要无法排除的记录，检索全文。
2.4. 数据提取与综合
两位作者提取了关于耐药性负担和分布、负责的决定因子和机制、以及针对相关病原体有活性或研究中的药物的信息。证据被定性综合，首先按病原体组织，然后在每种病原体内按抗生素类别和相应机制组织；治疗证据按监管和开发状态单独组织。未进行定量综合，且与第2.1节所述设计一致，未应用正式的偏倚风险或质量评价工具。在来源报告冲突发现时，差异如实呈现而非解决。
2.5. 伦理考虑
不需要伦理委员会批准和知情同意，因为综述仅使用先前发表的数据，不涉及人类参与者、可识别个人信息或动物。引用的原始研究仍受其原始出版物中报告的批准所覆盖。
研究选择过程以流程图（图1）呈现，类似于[3]。
3. 结果与讨论
3.1. 当前耐药格局中的革兰氏阳性球菌
尽管最严重的XDR和PDR问题与革兰氏阴性菌感染相关，但革兰氏阳性球菌不容低估，因为它们导致严重感染，且其耐药性呈全球上升趋势，尤其是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和屎肠球菌。2019年，金黄色葡萄球菌与全球一百万例死亡相关，病例来自135个国家，主要见于表现为脓毒症的15岁以上患者，而肺炎链球菌与5岁以下儿童和下呼吸道感染的死亡相关[5]。2024年5月，WHO在其更新的细菌优先病原体清单中将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌保留在高优先级类别，与耐氟喹诺酮伤寒沙门菌、耐氟喹诺酮志贺菌属、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐氟喹诺酮非伤寒沙门菌和耐第三代头孢菌素和/或氟喹诺酮淋病奈瑟菌并列[6,7]。在该优先排序工作中，耐万古霉素屎肠球菌（69%）和MRSA（59%）在革兰氏阳性菌中获得最高总分，而耐大环内酯类肺炎链球菌和耐大环内酯类A群链球菌被归入中优先级层级[7]。
当前数据无疑不完整：在一些国家，尤其是撒哈拉以南非洲，AMR监测零散且局限于区域范围，监测不均可能影响抗菌药物耐药性的真实规模、其发展趋势，以及旨在限制该现象的具体干预措施[8]。
明智地使用抗生素是能够减少驱动细菌耐药性发展的压力的主要措施。确保来自可广泛使用组（Access group）的抗生素（青霉素、氨苄西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林–舒巴坦、阿莫西林–克拉维酸、第一代头孢菌素、克林霉素、磺胺类、咪唑类、多西环素、四环素）在每个国家至少占使用量的70%——这些药物谱窄且安全性良好——将显著减少细菌耐药性。选择慎用组（Watch group）抗生素（第二代、第三代和第四代头孢菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、哌拉西林–他唑巴坦、大环内酯类、林可霉素、利福霉素类、夫西地酸、较老的糖肽类——万古霉素、替考拉宁）作为一线治疗应保留给可能由耐药菌引起的严重临床表现，一旦获得药敏结果应尽快降级。保留组（Reserve group）抗生素（第五代头孢菌素；碳青霉烯/β-内酰胺酶抑制剂组合；普拉佐米星；替加环素；较新的糖肽类——达巴万星、奥利万星、特拉万星——单环β-内酰胺类；达托霉素；噁唑烷酮类；青霉烯类如法罗培南；静脉用磷霉素；头孢地尔；多黏菌素类；截短侧耳素类；链阳菌素类；较新的静脉用四环素类；头孢他啶/阿维巴坦；伊克拉普林）应针对经确证由XDR、难治性病原体引起的感染，依据药敏试验使用[9]。抗菌药物管理计划应在每个国家作为预防或减少AMR的战略计划在全国实施。同样，装备微生物学实验室应是最重要的单一行动，能够快速鉴定全身性、呼吸道、胃肠道和泌尿道感染病原学中涉及的菌种，并测定抗生素药敏性以支持合理治疗。
全球模型进一步预测，归因于细菌抗菌药物耐药性的死亡人数将持续上升至2050年[10]。更广泛的细菌背景见[2]；本综述仅限于革兰氏阳性球菌。
金黄色葡萄球菌是最常引起脓毒症的细菌病原体，每10万居民中有10–30例[4]。覆盖加拿大、丹麦、芬兰、瑞典和澳大利亚8300万人年的跨国基于人群的监测报告，金黄色葡萄球菌血流感染的总体年龄和性别标准化发病率为每年每10万人口26.1例，与基于人群的研究报告的15–40例/10万范围一致[11]。2023年，全球血培养分离菌株中27.1%为MRSA[1]，在东地中海区域这一比例达到50.3%。
欧洲监测数据表明这些全球趋势并不一致。在欧盟/欧洲经济区，2024年MRSA血流感染的估计发病率为每10万人口4.48例（国家范围0.55–13.63），比2019年基线年低20.4%，已低于2030年欧盟每10万人口4.79例的目标，2019年至2024年间呈统计显著的下降趋势。然而，同期耐万古霉素屎肠球菌引起的血流感染估计发病率上升，耐药水平在南欧、中欧和东欧最高[12]。此类不同轨迹表明，感染预防和管理干预可以改变个别革兰氏阳性病原体的流行病学，且监测数据必须因地制宜解释，而非从全球平均值外推。
当三种病原体并排比较时，监测图景更易解读。表2汇集了本节引用的主要数据。两个特征值得强调。首先，定义每种病原体的耐药标志物不同——金黄色葡萄球菌为甲氧西林耐药，肺炎链球菌为对青霉素敏感性降低，屎肠球菌为万古霉素耐药——因此“革兰氏阳性球菌”的单一汇总耐药比例没有意义。其次，在同一监测系统和同一时间间隔内，轨迹不同：在欧盟/欧洲经济区，2019年至2024年间，MRSA血流感染显著下降，而耐万古霉素屎肠球菌引起的血流感染上升[12]。
3.2. 金黄色葡萄球菌的耐药机制
3.2.1. 对β-内酰胺类的耐药性
尽管甲氧西林耐药是最常见的机制，使大多数β-内酰胺类失效，但MODSA和BORSA表型模糊了敏感性和耐药性之间的界限。然而，这两种表型并非由mec基因介导：临界苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌（BORSA）分离株的苯唑西林最低抑菌浓度（MIC）约为1–8 μg/mL，缺乏由mecA或mecC编码的PBP2a，其耐药性归因于β-内酰胺酶过度产生，或某些分离株中天然pbp基因的点突变，如修饰型金黄色葡萄球菌（MODSA）。由于它们既非真正甲氧西林耐药也非真正甲氧西林敏感，此类分离株经常被错误分类，可能产生治疗后果[14]。MRSA于1961年在英国首次分离，耐药性由mecA编码的PBP2a产生赋予，该蛋白对β-内酰胺类亲和力降低，从异源来源获得[15,16,17]。随后比较基因组分析确定了动物相关菌种弗莱氏葡萄球菌（Staphylococcus fleurettii），其染色体mecA基因位于葡萄球菌生长必需基因之间，且不与葡萄球菌盒式染色体mec（SCCmec）元件相关，是mecA基因最可能的起源和储存库[18]。在1990年代，社区相关MRSA（CA-MRSA）菌株的出现，不同于医疗保健相关MRSA（HA-MRSA），与通过可转移基因组岛SCCmec传播的耐药性相关，SCCmec携带mecA以及赋予林可酰胺–大环内酯–链阳菌素组、氨基糖苷类或四环素耐药性的其他基因[19]。
两个额外的mec决定因子值得单独考虑，因为它们与mecA不可互换。分歧同源物mecC（最初命名为mecALGA251，与mecA共享约70%核苷酸同一性）携带在独特的SCCmec XI型元件上，首次在英国和丹麦的奶牛和人类分离株中描述；此类分离株表型耐药，但在mecA特异性分子检测中呈阴性[20]。相比之下，mecB以前仅已知存在于巨球菌属（Macrococcus caseolyticus），现已报道在金黄色葡萄球菌中位于84.6 kb可转移多重耐药质粒上，该质粒还携带氨基糖苷类、大环内酯类和四环素耐药基因，而非位于SCCmec内[21]。这两种机制都可能逃避免疫常规基于mecA的确认检测。
除了产生PBP2a（PBP2′）外，葡萄球菌对β-内酰胺类的耐药性也可能与pbp基因突变（MODSA）或酶促合成β-内酰胺酶（水解β-内酰胺环）相关。
3.2.2. 对糖肽类的耐药性
万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）菌株在体外不被4–8 μg/mL万古霉素浓度抑制，于1996年在日本发现。该表型源于增厚的细胞壁内非交联肽聚糖链浓度增加，其D-Ala-D-Ala末端作为假靶点，将万古霉素捕获在壁的外层[22,23]。
耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）菌株定义为万古霉素MIC≥16 μg/mL，耐药性从耐万古霉素肠球菌（VRE）获得基因转移。vanA基因簇指导合成末端为D-Ala-D-Lac的肽聚糖前体，万古霉素和替考拉宁对其亲和力极低[15]。应区分三个术语点，因为它们经常混淆。VISA表型非van介导：它源于逐步染色体突变，最一致影响vraSR、walKR（yycFG）和graRS调节系统及rpoB，其表达依赖于增厚、交联不良的细胞壁，而非D-Ala-D-Ala靶点本身的任何改变[24]。异质性VISA（hVISA）描述一种分离株，在常规MIC测试中表现敏感，但含有以约10??至10??频率表达VISA表型的亚群；标准药敏方法无法检测，需群体分析谱确认，被视为糖肽暴露下选择出VISA的状态[24]。相比之下，高水平耐药是靶点替换且可转移。在肠球菌中表征的van基因簇中，目前仅vanA在临床VRSA分离株中报道；vanB、vanD、vanG和vanM仍限于肠球菌，vanC是鹑鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum）和铅黄肠球菌（Enterococcus casseliflavus）的染色体编码、固有且低水平决定因子，既不可转移也不与高水平耐药相关[24]。将这些决定因子笼统描述为降低糖肽结合亲和力，如早期叙述所述，模糊了固有物种标志物与获得性可移动耐药操纵子之间的区别[25,26]。
3.2.3. 对氟喹诺酮类的耐药性
氟喹诺酮耐药性常与HA-MRSA菌株相关，源于gyrA（编码DNA旋转酶A亚基，参与细菌DNA超螺旋的酶）的喹诺酮耐药决定区突变，以及grlA（编码拓扑异构酶IV亚基）的改变。区别值得保留：gyrA和grlA是基因，而GyrA和GrlA（ParC）是它们编码的蛋白质亚基，耐药性由后者中的氨基酸替换赋予。与氟喹诺酮耐药性相关的其他机制降低细胞内抗生素进入的通透性，并通过过度表达NorA外排泵增强抗生素消除[27]。
3.2.4. 对林可酰胺类、链阳菌素类和截短侧耳素类的耐药性
核糖体靶点的甲基化不是葡萄球菌逃避作用于肽基转移酶中心的药物的唯一方式。第二条途径使药物及其结合位点均保持化学不变：ABC-F蛋白与核糖体结合并保护它，取代结合的抗生素而非修饰其结合位点。Sal型ABC-F蛋白已被表征为葡萄球菌物种中截短侧耳素耐药性的固有且广泛分布的介导者，各家族成员在赋予保护的抗生素范围上差异很大；结构工作将其定位在核糖体E位点，表明置换是变构发生而非在药物结合位点直接竞争[28]。两个特征赋予该机制实际意义。它是染色体编码而非获得性的，因此对针对可转移决定因子的筛选不可见；且它作用于与可移动optrA和poxtA基因产物相同的核糖体区域，后者同样编码ABC-F蛋白并同样通过靶点保护赋予耐药[29]。因此，靶点保护将固有葡萄球菌性状与一类日益受到临床关注的可转移决定因子联系起来。
3.2.5. 对噁唑烷酮类和脂肽类的耐药性
MRSA中的利奈唑胺耐药性归因于23S rRNA基因（噁唑烷酮类的作用位点）的单核苷酸突变[30]。除了这些染色体突变外，现已表征七个可转移噁唑烷酮耐药决定因子：cfr基因（cfr、cfr(B)、cfr(C)、cfr(D)和cfr(E)），编码23S rRNA甲基转移酶，赋予包括酰胺醇类、林可酰胺类、噁唑烷酮类、截短侧耳素类和链阳菌素A化合物的多重耐药表型，以及optrA和poxtA，编码保护核糖体免受噁唑烷酮类作用的ABC-F蛋白。这些基因最常位于质粒上，但也出现在转座子、整合性接合元件、基因组岛和前噬菌体上，允许跨物种和属边界传播，并允许其他类别的药物共选择[29]。其传播具有临床相关性，因为它可能损害利奈唑胺治疗MRSA和耐万古霉素肠球菌的效果，并且限于23S rRNA突变的耐药基因检测组合无法检测到。
对于达托霉素，一种推荐用于治疗MRSA脓毒症和心内膜炎的抗生素，敏感性降低不由任何单一决定因子赋予，“达托霉素非敏感”一词优于“达托霉素耐药”，因为对该药未针对金黄色葡萄球菌定义耐药折点。该表型逐步选择并汇聚于细胞包膜稳态的三个点。第一是mprF的功能获得性突变，增加赖氨酰-磷脂酰甘油（lysyl-phosphatidylglycerol）的合成和外层叶转位，从而提高膜表面的净正电荷，排斥钙–达托霉素复合物。第二是walKR（yycFG）和vraSR调节系统突变，改变细胞壁周转和厚度，阻碍抗生素接近膜。第三是磷脂代谢基因突变，包括心磷脂合酶cls2，重新分布达托霉素结合所依赖的磷脂酰甘油[31]。由于其中几个位点也导致糖肽敏感性降低，达托霉素非敏感和VISA表型经常在同一分离株中遇到，先前的万古霉素暴露应提高对两者的怀疑[24,31,32]。
3.2.6. 对四环素类和叶酸通路抑制剂的耐药性
使用四环素类作为抗葡萄球菌治疗允许耐药性通过两种应保持区分的机制出现。第一种是由质粒携带的tet(K)和tet(L)基因编码的主要促进子超家族泵主动外排。第二种是核糖体保护：tet(M)和tet(O)编码与延伸因子G同源的GTP酶，它们结合核糖体并将药物从其30S亚基结合位点移开，由此产生的构象变化持续足够长的时间，使蛋白质在解离后恢复翻译[33]。因此核糖体保护不是靶点修饰，将Tet(M)和Tet(O)描述为靶点修饰酶（如本节先前版本所述）错误陈述了机制。该区别有实际后果：甘氨酰环素替加环素和氨基甲基环素奥马环素是Tet(K)和Tet(L)的不良底物，在临床相关浓度下不会被Tet(M)从核糖体上置换，而经典四环素类受两种机制影响[34,35]。
磺胺甲噁唑–甲氧苄啶组合也可能与耐药性发展相关，或通过对磺胺甲噁唑的耐药，源于编码二氢蝶酸合酶（DHPS）的染色体基因改变，或通过对甲氧苄啶的耐药，源于获得dfrA基因，该基因编码替代靶点二氢叶酸还原酶（DHFR）[30,36,37]。
3.2.7. 对大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素类和氨基糖苷类的耐药性
克林霉素耐药性是erm基因的结果，其编码核糖体甲基转移酶，甲基化23S rRNA亚基V结构域内的腺嘌呤残基，从而降低大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B的结合，产生MLS
B交叉耐药表型；该表型可为组成性或有诱导性（iMLS
B），后者仅可通过双纸片扩散（D试验）检测[15,38]。氨基糖苷类耐药性是酶促性质的，由乙酰转移酶、磷酸转移酶或核苷酸转移酶的合成介导，阻止与30S核糖体靶点结合，或通过外排机制[39]。
3.2.8. 从革兰氏阴性杆菌获得耐药基因
1类整合子（革兰氏阴性菌的特征性遗传结构）于2006年在金黄色葡萄球菌中发现，携带与链霉素（aadA2、aadA5）、甲氧苄啶（dfrA12、dfr17）和氯霉素（cmlA1）耐药性相关的基因盒[40,41,42]。这些观察表明，革兰氏阴性生物中特征性类型的决定因子存在于葡萄球菌基因库中，与两个类群之间的遗传交换一致。然而，它们并未证明从革兰氏阴性杆菌直接转移至金黄色葡萄球菌：报告是观察性的，转移方向未确定，也未通过实验确定途径或任何中间宿主。因此，该发现作为与物种间交换兼容的关联而非确认机制呈现。金黄色葡萄球菌从其他物种获得耐药决定因子的记录最充分的仍然是从耐万古霉素肠球菌获得vanA操纵子，这是革兰氏阳性生物之间的转移[24]。
葡萄球菌感染的一线治疗考虑特定地理区域的耐药水平，即MRSA和VRSA的发病率以及对噁唑烷酮类、克林霉素等的耐药性。据此，万古霉素或替考拉宁，以及达托霉素，可被视为一线选择，直至排除MRSA，尤其是在全身性感染中。奥利万星是皮肤、软组织或骨关节感染的选择，而特拉万星对皮肤感染和肺炎有效[43]。其他对葡萄球菌感染有效的抗生素包括替加环素（在全身性感染中应谨慎使用）、头孢洛林、夫西地酸和氟喹诺酮类；甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和利福平根据当地耐药模式是治疗选择[43]。
3.3. 肺炎链球菌的耐药性
肺炎链球菌在本文考虑的两种其他生物中占据不同的流行病学地位。它仍是社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎和中耳炎的主要病因，其负担不成比例地落在五岁以下儿童和老年人身上，与金黄色葡萄球菌和屎肠球菌主要成人和医疗保健相关负担形成对比[5]。其对血流感染的数值贡献很小——2023年向GLASS报告的血培养分离株中占1.4%——但这低估了其重要性，因为大多数肺炎球菌疾病是呼吸道而非菌血症性的，因此基于血培养的监测难以捕获[1]。2023年全球耐药性为对苯唑西林17.8%（作为青霉素敏感性降低的替代标志物），对青霉素5.2%，而对第三代头孢菌素的耐药性低于1%[1]。肺炎球菌在耐药性产生方式上也不同于葡萄球菌和肠球菌。它天然可转化，其耐药性主要通过与其他缓症链球菌组（mitis group）共生链球菌的同源重组而非获得离散的可移动耐药基因产生；由此产生的嵌合等位基因在国际传播的有限数量多重耐药谱系中稳定维持[13,44,45]。
在肺炎链球菌中，青霉素耐药性早在1960年代就被识别，反映修饰青霉素结合蛋白（PBP）——β-内酰胺类的作用靶点——源于染色体突变或来自其他细菌并整合入肺炎球菌DNA的遗传物质；耐药性的获得已增加到令人担忧的程度，尤其是在机构化个体和参加集体环境的儿童中[46,47]。关于遗传物质转移，这似乎源于鼻咽部定植的共生链球菌缓症链球菌（Streptococcus mitis）和口腔链球菌（Streptococcus oralis），它们携带pbp基因突变并将这些转移给肺炎球菌，随后通过同源重组整合。遗传改变显示嵌合模式，包含可变大小的序列，并在转肽酶中积累，作为持续β-内酰胺使用施加选择压力的结果，产生PBP2x、PBP2b和PBP1a氨基酸的结构变化[13]。调节改变PBP所赋予耐药水平的额外决定因子包括murM基因改变；值得注意的是，肺炎链球菌中从未描述过β-内酰胺酶产生[13]。肺炎球菌大环内酯耐药性归因于erm(B)基因，其编码甲基化酶，从而也赋予对林可酰胺类和链阳菌素类的耐药性（MLS
B表型），而mef(A)基因参与外排介导的耐药。
肺炎球菌中M表型的大环内酯耐药性由mef(E)/mel和mef(A)/msr(D)基因对编码，在14和15碳大环内酯作用下表达。Mega元件携带mef(E)（编码质子动力外排泵）和mel[msr(D)]（编码ABC-F核糖体保护蛋白，将大环内酯从其核糖体结合位点置换）；耐药需要两个决定因子，Mel/Msr(D)贡献为主。大环内酯核糖体靶点的修饰是产生大环内酯耐药性最常见的机制[48]。
肺炎球菌大环内酯耐药性的两个特征值得精确说明，因为它们不同于第3.2.7节所述的葡萄球菌情况。Mega元件上携带的mef(E)/mel操纵子编码两个功能不同但共同作用的蛋白质：Mef(E)为质子动力外排泵，Mel（Msr(D)）为ABC-F核糖体保护蛋白，与上述Sal型和optrA/poxtA产物同属一个家族。单独任一决定因子都不能重现完整耐药表型。该操纵子的表达可被14元和15元大环内酯诱导，因此未经诱导的药敏试验可能低估耐药性。相比之下，erm(B)介导的MLS
B表型赋予高水平、组成性或诱导性交叉耐药，延伸至林可酰胺类和链阳菌素B，两种决定因子越来越常见于Tn916家族复合元件如Tn2010上[48]。
肺炎球菌的氟喹诺酮耐药性相对于葡萄球菌或革兰氏阴性菌中观察到的较为罕见，但确实发生，或通过外排泵、gyrA、parC和parE基因组突变，或通过质粒获得耐药性[49]。
肺炎球菌耐药性在本文讨论的病原体中不寻常，因为它可通过疫苗接种改变。一项覆盖2000年至2020年全球儿科肺炎球菌分离株的系统综述和元回归发现，肺炎球菌结合疫苗的实施随后青霉素非敏感性流行率下降，而无论是疫苗靶向还是非疫苗血清型，大环内酯非敏感性均未
