综述：Ibervillea sonorae（S. Watson）Greene的抗高血糖作用及分子机制：临床前证据的系统评价

《Plants》：Antihyperglycemic Effects and Molecular Mechanisms of Ibervillea sonorae (S. Watson) Greene: A Systematic Review of Preclinical Evidence

　　

糖尿病是全球范围内的重大健康挑战，药用植物是具治疗潜力的生物活性化合物的重要来源。Ibervillea sonorae（S. Watson）Greene在墨西哥医学中传统上用于糖尿病管理，并因其报道的抗高血糖活性而日益受到科学关注。本系统评价严格评估了关于I. sonorae抗高血糖作用的现有临床前证据、其提出的分子机制、植物化学背景及方法学局限性。遵循PRISMA 2020指南，检索了PubMed、Scopus和Google Scholar中2010年1月至2026年2月间发表的研究。八项研究符合纳入标准，包括动物、细胞和基于酶的模型。现有证据表明，I. sonorae制剂可能通过互补机制改善血糖控制，涉及增强葡萄糖摄取和胰岛素相关反应，包括PI3K/AKT/GLUT4信号网络的参与，以及抑制α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）和α-淀粉酶（α-amylase）活性。AMPK相关机制在生物学上仍具合理性，但尚未在纳入研究中被直接证实。植物化学证据确定了葫芦素衍生成分（包括kinoins）为潜在相关的生物活性化合物；然而，大多数机制性发现是使用粗提物或其他植物制剂获得的，其具体贡献尚不能归因于单一成分。总体而言，本评价整合了零散的临床前证据，并确定了在临床转化前必须解决的主要机制、植物化学和方法学空白。I. sonorae是抗高血糖研究的有前景候选物，但仍需植物化学标准化、严谨的机制研究、全面的安全性评价及设计良好的临床研究，以确立其治疗有效性和安全性。

1. 引言

糖尿病全球患病率持续上升，构成重大公共卫生挑战。糖尿病（Diabetes mellitus）是一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢性疾病，源于胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者兼有。1型糖尿病由胰腺β细胞自身免疫性破坏所致，而2型糖尿病主要以胰岛素抵抗和进行性β细胞功能障碍为特征。持续性高血糖可促进严重微血管和大血管并发症的发生，包括肾病、神经病变、视网膜病变和心血管疾病。尽管已有多种药物疗法，糖尿病仍是全球发病和死亡的主要原因。此外，不良反应、治疗成本及部分人群可及性有限等因素推动了新型治疗替代方案的探索。在此背景下，药用植物及其生物活性化合物因其潜在抗高血糖、抗氧化和抗炎特性而受到广泛关注。

Ibervillea sonorae（S. Watson）Greene，俗称“wereke”，是葫芦科（Cucurbitaceae）多年生物种，原产于墨西哥北部。该植物具有块状根、黄色花朵和椭圆形果实。其植物化学特征包含多类次级代谢产物，包括葫芦素型三萜类、脂肪酸、酚类化合物和单萜类。在葫芦素型三萜中，kinoins A、B、C和D已被结构表征并报道为该物种的相关成分。现有证据并未确立I. sonorae的抗高血糖活性仅由kinoins或任何单一成分介导，植物制剂的生物活性可能反映多种植物化学物质及其相互作用的综合贡献。

多项体外和体内研究报道了I. sonorae的抗高血糖作用，并提示其提取物和分离化合物可能通过多种互补机制改善葡萄糖稳态，包括激活AMPK（腺苷一磷酸活化蛋白激酶）和AKT（蛋白激酶B）信号通路、增强GLUT4（葡萄糖转运蛋白4型）转位和葡萄糖摄取、调节胰岛素敏感性，以及抑制碳水化合物消化酶。本系统评价旨在综合并严格评估关于I. sonorae抗高血糖作用的现有临床前证据，重点关注报道的分子作用机制、方法学质量和潜在治疗相关性。

2. 结果

2.1 纳入研究

系统检索在PubMed、Scopus和Google Scholar中共识别146条记录，去除20条重复后，126条记录经标题和摘要筛选。排除综述、学位论文、摘要和书籍，以及未涉及I. sonorae或高血糖的文章和非英语/西班牙语文章后，最终纳入八篇文章。

2.2 纳入研究特征

纳入研究均在墨西哥开展，涉及体外模型（大鼠胰腺β细胞系RIN-m5F、小鼠前脂肪细胞系3T3-L1和3T3-F442A）和体内模型（Wistar大鼠、ICR或CD-1小鼠）。高血糖主要通过链脲佐菌素（streptozotocin）或高热量饮食诱导。干预措施包括I. sonorae的水提物、煎剂、冻干提取物及其他植物制剂，剂量和疗程差异较大。动物研究的方法学质量依据ARRIVE 2.0指南评估，偏倚风险采用SYRCLE工具评估。总体而言，研究呈低至不清楚的偏倚风险，主要由于随机化程序、分配隐藏和盲法的报告不足。

2.3 叙述性综合

在化学诱导、高脂或高果糖糖尿病模型中，纳入研究普遍报道I. sonorae制剂具有抗高血糖作用。与对照组相比，在血糖调节受损模型中空腹血糖水平显著降低，多个实验模型还报道了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性指数的改善。机制性发现中反复出现的模式涉及胰岛素相关信号成分，多项研究报道治疗后骨骼肌和脂肪组织中AKT磷酸化和GLUT4转位发生变化，与增强胰岛素依赖性葡萄糖摄取一致。涉及AMPK信号的变化也在部分实验模型中被报道，但AMPK激活应被视为潜在机制而非已持续证实或明确确立的通路。此外，部分模型中的IRS-1（胰岛素受体底物1）信号观察可能与改善的胰岛素信号一致，但不能单独确立I. sonorae在近端胰岛素信号水平的直接作用。

在胰腺层面，链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中的组织学评估提示部分实验条件下胰腺β细胞结构得到部分保留，并伴随循环胰岛素水平升高。在肠道层面，体外酶学测定证明I. sonorae制剂可抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，提示其可能通过延缓碳水化合物消化而有助于减弱餐后血糖波动。然而，由于这些发现主要来自体外实验，其在体内整体抗高血糖效应中的贡献尚无法确定。

尽管有这些有前景的发现，纳入研究之间存在显著方法学异质性，包括提取程序、剂量方案和疗程的差异，且多数研究样本量较小，限制了结果的普适性和稳健性。

3. 讨论

总体而言，本系统评价纳入的研究表明I. sonorae可降低血糖水平、改善胰岛素敏感性并增强葡萄糖摄取。报道的机制包括抑制碳水化合物消化酶和涉及AKT相关信号，而AMPK相关信号仍是需进一步验证的潜在机制。结果提示部分胰岛素非依赖性效应，并可能保留胰腺β细胞。

3.1 AMPK作为核心代谢调节因子

AMPK是细胞能量稳态的核心调节因子，其激活可促进支持ATP产生的分解代谢过程，同时限制耗能合成代谢途径，并可在代谢活跃组织中调节葡萄糖摄取和GLUT4转运。尽管纳入研究未将AMPK激活确立为直接测量的机制，AMPK仍代表一条合理的通路，通过该通路细胞能量感知的变化可能有助于I. sonorae制剂观察到的代谢效应。AMPK还可能抑制mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）信号，但纳入研究未直接测量mTOR，AMPK-mTOR关系应被视为机制背景而非通路激活的直接证据。现有证据并未确立I. sonorae的任何特定植物化学成分（包括kinoins）直接调节AMPK。

3.2 AKT信号与胰岛素依赖性葡萄糖摄取

胰岛素信号通路是I. sonorae制剂可能增强葡萄糖处置的另一重要机制。胰岛素与其受体结合激活涉及胰岛素受体底物和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）的信号级联，最终促进AKT激活和GLUT4转位。Zapata-Bustos等人的研究提供了该信号网络参与的最直接证据：I. sonorae水提物增加了鼠和人脂肪细胞（包括胰岛素抵抗细胞）中的2-NBDG摄取。在鼠脂肪细胞中，药理学抑制胰岛素受体、PI3K、AKT或GLUT4可阻断提取物诱导的葡萄糖摄取，支持这些成分参与该反应。然而，该效应在人脂肪细胞中未完全保留，PI3K抑制未能阻止提取物诱导的葡萄糖摄取，提示人细胞中可能存在PI3K非依赖性机制。因此，现有证据不支持单一统一机制，而提示I. sonorae的代谢效应可能涉及随细胞环境而变化的多种信号通路。

3.3 肠道酶抑制与餐后控制

碳水化合物消化酶的抑制是可能有助于I. sonorae抗高血糖活性的另一机制。α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶依次参与膳食碳水化合物的消化，其抑制可降低葡萄糖释放速率，从而减弱餐后血糖升高。纳入研究证明I. sonorae制剂在酶基和细胞实验系统中抑制α-葡萄糖苷酶活性，体外模型中也报道了水提物对α-淀粉酶的抑制作用。对碳水化合物消化、葡萄糖摄取和胰岛素相关反应的共存效应提示，I. sonorae的抗高血糖活性可能涉及多种互补机制而非单一药理学通路。然而，大多数纳入研究评价的是粗提物、水制剂、煎剂或其他植物制剂而非分离的植物化学成分，观察到的效应应主要归因于所测制剂整体的生物活性，而非单一化合物。尽管kinoins基于现有植物化学证据是有前景的生物活性成分，其对抗高血糖机制的具体贡献仍有待确立。

3.4 炎症信号的可能参与

慢性低度炎症是可能影响上述代谢通路的额外病理生理因素。在2型糖尿病中，持续炎症和氧化应激反应可通过涉及IRS-1抑制性丝氨酸磷酸化和NF-κB（核因子κB）等炎症通路的激活损害胰岛素信号。然而，纳入研究未系统评估炎症生物标志物和信号通路。I. sonorae提取物已证明具有抗炎和抗氧化特性，葫芦素类化合物也被报道可调节JAK/STAT（Janus激酶/信号转导与转录激活因子）和NF-κB等炎症信号通路。这些观察为植物及其部分植物化学成分可能发挥超出直接葡萄糖调节的作用提供了生物学支持，但应被解释为支持性机制背景，未来研究需将炎症生物标志物和通路特异性测量与代谢终点整合。

3.5 安全性考虑

安全性是评估I. sonorae治疗潜力的重要考量，因为该植物含有葫芦素衍生化合物，其中一些在较高浓度下与强效生物活性和细胞毒性效应相关。在纳入的体内研究中，Gómez-Guzmán等人报道在所评估实验条件下无毒性证据，其余体内研究主要关注血糖和代谢结局，未进行系统性毒性评估。现有证据仅提供关于I. sonorae制剂耐受性的初步信息，不应被解释为长期安全性的证据。此外，植物制剂化学变异性是额外安全性考量，不同提取程序、植物材料、制备方法和生物活性成分浓度可能显著影响药理学活性和毒性，一种实验制剂的安全性特征不能外推至其他植物化学组成不同的提取物。

3.6 方法学异质性与转化局限性

本系统评价存在若干局限性。首先，评估I. sonorae抗高血糖作用的研究数量相对有限，反映了该药用植物研究仍处于新兴阶段。其次，纳入研究之间存在显著方法学异质性，包括糖尿病诱导模型、提取物制备方法、剂量方案和疗程的差异，限制了直接可比性并排除了定量荟萃分析的可能性。根据ARRIVE 2.0评估，多数纳入研究在关键领域报告充分，但随机化报告持续不足。SYRCLE评估确定两项研究总体偏倚风险低，三项研究总体偏倚风险不清楚，主要不确定性来源为随机序列生成的报告不足。另一重要局限性是现有证据完全依赖临床前研究，体外和动物模型无法完全捕捉人类糖尿病代谢调节的复杂性。此外，提取物植物化学表征的变异性以及研究的地理集中性和缺乏设计良好的临床试验是文献中的重要空白。

4. 材料与方法

4.1 研究设计与方案

本系统评价依据PRISMA 2020指南进行，方法学方案预先定义，但因纳入研究完全为临床前性质而未在PROSPERO注册。

4.2 研究问题（PICO）

人群：糖尿病细胞和动物模型；干预：Ibervillea sonorae的提取物或分离化合物；对照：安慰剂、无治疗或标准抗糖尿病药物；结局：血糖水平变化及相关分子机制。

4.3 信息来源与检索策略

在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行系统检索，使用MeSH术语、布尔运算符及相关关键词。电子检索最后执行于2026年2月9日，考虑2010年1月至2026年2月间以英语或西班牙语发表的研究。

4.4 纳入标准

纳入评估I. sonorae对血糖结局影响的原始体外和体内研究，排除综述、学位论文、书籍、无对照组研究、未报告葡萄糖相关结局的研究及非英语/西班牙语出版物。

4.5 研究筛选

两名独立评审员筛选标题和摘要后进行全文评估，分歧通过共识解决。

4.6 数据提取

提取数据包括：作者、年份、实验模型、糖尿病诱导方式、干预剂量和主要结果。

4.7 质量评估与偏倚风险

动物模型方法学质量依据ARRIVE 2.0指南评估，动物研究偏倚风险使用SYRCLE工具评估并分类为低、高或不确定风险。

4.8 数据综合

由于纳入研究间存在显著方法学异质性，未进行荟萃分析，结果以叙述性方式总结。

5. 结论

本系统评价综合了I. sonorae抗高血糖作用的现有临床前证据。分析的研究一致提示该药用植物制剂可能通过多种互补机制发挥降糖效应，包括增强葡萄糖摄取、涉及AKT和GLUT4的胰岛素相关信号通路参与，以及抑制碳水化合物消化酶。AMPK相关机制在生物学上仍具合理性，但其直接参与尚未在纳入研究中被持续证实。总体而言，现有发现凸显了I. sonorae作为抗高血糖研究生物活性化合物来源的潜力，但当前证据仍完全为临床前性质，并受方法学异质性、植物制剂变异性和植物化学标准化不足的限制。

6. 未来方向

本系统评价凸显了I. sonorae作为具抗高血糖活性生物活性化合物来源的显著治疗潜力，但在临床转化前仍需解决若干重要知识空白。首要优先事项之一是I. sonorae提取物的植物化学标准化，未来研究应纳入使用验证分析技术的全面植物化学表征，并建立具有主要生物活性化合物（特别是葫芦素类）确定浓度的标准化制剂。另一重要研究优先事项是阐明抗高血糖作用的分子机制，未来研究应调查胰岛素依赖性和非依赖性信号通路之间的相互作用及其与炎症和氧化应激通路（包括NF-κB、JAK/STAT、mTOR和线粒体代谢调节）的串扰，整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学方法可提供更全面的理解。I. sonorae的安全性特征也需进一步研究，长期毒理学研究、药代动力学表征、生物利用度分析和剂量反应评估对于建立安全治疗范围至关重要。未来实验研究还应采用更严格的方法学标准，更严格遵循ARRIVE 2.0指南、适当随机化、分配隐藏、盲法和充分样本量计算将显著提高临床前证据的质量和可重复性。最后，临床证据的完全缺失是治疗转化的最重要障碍，一旦获得标准化提取物和充分的临床前安全性数据，应开展设计良好的I期临床试验评估安全性、耐受性、药代动力学和最佳剂量，随后需随机对照临床试验确定I. sonorae作为糖代谢受损或2型糖尿病患者补充治疗策略的有效性。