《Toxins》：OnabotulinumtoxinA Improves Sleep Quality in Patients with Chronic Migraine: A Prospective Real-World Study
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睡眠障碍在慢性偏头痛（CM）患者中非常普遍，并日益被认为是疾病负担和头痛慢性化的主要因素。越来越多的证据表明，降钙素基因相关肽（CGRP）信号通路失调和中枢敏化可能是连接偏头痛与睡眠障碍的共同生物学机制。A型肉毒毒素（OBT-A）是已确立的CM预防性治疗药物，
睡眠障碍在慢性偏头痛（CM）患者中非常普遍，并日益被认为是疾病负担和头痛慢性化的主要因素。越来越多的证据表明，降钙素基因相关肽（CGRP）信号通路失调和中枢敏化可能是连接偏头痛与睡眠障碍的共同生物学机制。A型肉毒毒素（OBT-A）是已确立的CM预防性治疗药物，可抑制三叉神经感觉神经元释放CGRP及其他伤害性介质，从而减轻外周和中枢敏化。然而，其对睡眠质量的影响仍不完全清楚。本前瞻性真实世界观察性初步研究的目的是评估OBT-A治疗对CM患者睡眠质量的影响。连续纳入在三级头痛中心启动OBT-A治疗的患者，在基线（第一个OBT-A治疗周期前）和三个月后（第二次计划给药前）使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）以及偏头痛频率、急性药物使用、偏头痛相关残疾和头痛影响等指标进行评估。15名患者完成了随访评估。OBT-A治疗与所有临床结局的显著改善相关。每月偏头痛天数中位数从18天降至10天（校正后p = 0.006），而急性药物使用、MIDAS评分和HIT-6评分均显著降低。睡眠质量显著改善，PSQI中位数从10降至6（校正后p = 0.006）。15名患者中有11名（73.3%）实现PSQI降低≥3分，病理睡眠质量（PSQI > 5）的患者比例从86.7%降至53.3%。尽管这一分类改善未达到统计学显著性（精确p = 0.063），可能由于样本量有限，但仍可能提示对睡眠质量的有益作用，不过缺乏统计学显著性需谨慎解释。这些发现提供了初步的真实世界证据，表明OBT-A治疗与慢性偏头痛患者主观睡眠质量改善相关。睡眠质量的改善与偏头痛频率、急性药物使用、残疾和头痛影响的降低同时发生。鉴于研究的观察性和非对照设计，目前尚不清楚睡眠改善是反映OBT-A的直接效应还是继发于偏头痛相关结局的改善。需要更大规模的前瞻性对照研究来阐明睡眠改善的机制及其与治疗反应的关系。
慢性偏头痛（chronic migraine, CM）是一种高度致残的神经性疾病，睡眠障碍在其患者中极为普遍，并与疾病负担加重及头痛慢性化密切相关。偏头痛与睡眠之间存在双向作用：睡眠质量差可能促进偏头痛慢性化，而反复发作的偏头痛又会进一步破坏睡眠结构和昼夜节律调节。近年来研究提示，下丘脑功能障碍、昼夜节律网络改变、睡眠-觉醒调节系统失调以及神经肽信号异常，尤其是降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）通路，可能是连接偏头痛与睡眠障碍的共同神经生物学机制。CGRP不仅参与伤害性传递和三叉血管系统激活，还表达于参与觉醒、睡眠稳态和昼夜节律的下丘脑及脑干回路中。A型肉毒毒素（onabotulinumtoxinA, OBT-A）是CM的既定预防性治疗，通过切割SNAP-25抑制包括CGRP、谷氨酸和P物质在内的神经递质和神经肽的囊泡释放，从而减弱外周伤害性信号，减少三叉血管激活和中枢敏化。然而，OBT-A对睡眠质量的影响尚无充分研究，现有研究在方法学上存在异质性，且缺乏使用验证性睡眠评估工具的前瞻性真实世界数据。为此，研究人员设计了一项前瞻性真实世界观察性初步研究，采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评估OBT-A对CM患者睡眠质量的影响，并同时监测偏头痛频率、急性药物使用、残疾及头痛影响等结局。研究论文发表在《Toxins》上。
研究人员于2025年1月1日至12月31日在一家三级头痛中心连续纳入首次启动OBT-A治疗的CM患者，依据国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）标准诊断。排除伴有药物过度使用性头痛、已诊断睡眠障碍（如发作性睡病、REM睡眠行为障碍）或正在使用苯二氮?类/神经阻滞剂的患者。所有患者按PREEMPT方案在第一个治疗周期接受标准剂量155 U的OBT-A，未进行剂量递增。在基线（T0）和首次治疗周期后3个月、第二次给药前（T1）进行评估。最终15例患者完成随访，平均年龄49.7岁，女性占86.7%。研究使用的主要技术方法包括：在T0和T1分别采集每月偏头痛天数（MMDs）、每月急性症状药物使用次数、偏头痛残疾评估量表（MIDAS）、头痛影响测试-6（HIT-6）和PSQI；采用Wilcoxon符号秩检验比较配对变化，采用Holm校正控制多重比较，使用匹配秩双列相关估计效应量，采用精确McNemar检验分析PSQI>5分类状态变化，并采用Spearman相关进行探索性关联分析。
研究结果部分如下。
**偏头痛频率**：OBT-A治疗后每月偏头痛天数中位数从基线的18天降至随访时的10天，中位配对减少5天，Holm校正后p = 0.006，秩双列相关为?1.00，提示所有非零配对差异方向一致。15例患者中有9例（60.0%）从基线≥15天降至T1时<15天，不再满足慢性偏头痛的频率标准。
**急性症状药物使用**：每月急性药物使用中位数从15次降至10次，中位变化为?5，Holm校正后p = 0.004，秩双列相关为?1.00，显示显著下降。
**偏头痛相关残疾**：MIDAS评分中位数从70降至50，中位变化为?18，但中位数与均值变化的差异提示存在个别患者明显改善和另一患者临床相关恶化的情况。
**头痛影响**：HIT-6评分中位数从68降至58，中位配对变化为?2，所有非零差异均朝向改善，校正后p = 0.007，秩双列相关为?1.00。
**睡眠质量**：PSQI中位数从基线的10降至治疗后的6，中位配对变化为?4，平均变化为?3.3分（95% CI ?4.8至?1.9），相对基线下降31.1%。15例患者中12例PSQI下降，2例不变，1例恶化。以PSQI降低≥3分作为临床有意义改善阈值，11/15（73.3%）达到标准，校正后p = 0.006，秩双列相关为?0.97。病理睡眠质量（PSQI > 5）的患者比例从86.7%降至53.3%，5例从病理转为非病理，无反向转变，但精确McNemar检验未达统计学显著性（p = 0.063），可能受限于样本量。
**探索性关联分析**：PSQI变化与MIDAS变化的相关性最强（Spearman ρ = 0.614，名义p = 0.015），但经Holm校正后不显著（p = 0.060）；PSQI变化与MMDs（ρ = 0.344）、急性药物使用（ρ = 0.312）和HIT-6（ρ = 0.346）的相关性较弱且均无统计学意义。由于所有结局均以T1?T0计算且负值代表改善，正相关反映同步改善，提示睡眠改善与总体残疾改善关联更密切，而非单纯头痛频率。
讨论部分指出，本研究的观察性非对照设计决定了无法推断因果关系。睡眠质量的改善可能与偏头痛负担减轻同步发生，也可能是OBT-A对CGRP信号及中枢敏化的直接效应，但现有数据无法区分。与COMPEL研究相比，本研究中73.3%的患者达到PSQI≥3分改善，高于后者报告的40.9%，但样本特征和随访周期不同。睡眠障碍在偏头痛患者中影响高达79%的患者，本研究人群具有高疾病负担和多次预防治疗失败的特点，因此观察到的睡眠改善具有临床意义。研究人员强调，睡眠质量是CM表型的组成部分，而非单纯合并症。局限性包括样本量小、无对照组、仅使用主观PSQI评估、未进行体动记录或多导睡眠监测、无法控制未测量的睡眠相关混杂因素、以及所有患者来自单一三级中心。尽管如此，本研究是首批专门探讨OBT-A对CM睡眠质量影响的前瞻性真实世界研究之一，采用了验证工具并综合评估了多个临床结局。
研究结论部分可翻译为：总之，这项前瞻性真实世界观察性初步研究提供了初步证据，表明OBT-A治疗与CM患者主观睡眠质量的改善相关，并且这种改善与头痛频率、残疾、头痛影响及急性药物使用的减少同步发生。由于非对照的观察性设计，无法得出睡眠改善是OBT-A的直接效应还是继发于偏头痛相关结局改善的结论。然而，这些发现强调了睡眠质量是偏头痛负担的重要维度，并支持开展进一步对照研究以阐明所观察到的关联背后的机制。
