持续性非白色念珠菌占优、高死亡率及热带念珠菌对唑类非敏感：泰国南部一项15年儿科侵袭性念珠菌病队列研究

《Journal of Fungi》：Persistent Non-albicans Predominance, High Mortality, and Azole-Non-Susceptible Candida tropicalis: A 15-Year Pediatric Invasive Candidiasis Cohort in Southern Thailand

　　

侵袭性念珠菌病（IC）在危重儿童中导致显著死亡，但东南亚儿科数据有限。研究人员回顾性研究了2009–2023年泰国一家三级诊疗中心117名≤18岁确诊IC儿童。30天死亡率为25.6%，新生儿中升至47.1%，死亡中位发生于诊断后5.5天。Firth惩罚化logistic回归确定感染性休克（aOR 4.89；95% CI 1.77–14.88）与血小板减少（aOR 3.74；95% CI 1.17–15.35）为独立死亡预测因子，感染性休克在所有分析框架（含Fine–Gray竞争风险分析）中均显著。未接受抗真菌治疗者表现的死亡关联为反向因果：6名未治死亡儿童的念珠菌报告均在死后2–7天出具。白色念珠菌（43.6%）、热带念珠菌（C. tropicalis，30.8%）与近平滑念珠菌（C. parapsilosis，24.8%）占主导；光滑念珠菌（C. glabrata）缺如。非白色念珠菌（NAC）起初即常见，15年间无统计学可检出的升高。在45株连续儿科血流分离株（2021–2026）中，两性霉素B与棘白菌素大体保留活性，而唑类敏感性下降集中于热带念珠菌（氟康唑敏感47.8%；泊沙康唑野生型26.1%）。当地热带念珠菌唑类敏感性下降提示应周期重评机构药敏数据而非依赖历史或外部流行病学；在类似环境中，棘白菌素或两性霉素B是比唑类更可靠的经验性选择，待菌种鉴定与药敏结果回报。

研究背景与立题依据

侵袭性念珠菌病（Invasive candidiasis，IC）是危重儿童发病与死亡的重要原因，其疾病负担集中于最危重人群，发病率密度在普通儿科病房为32.6/10万住院日，儿科重症监护室（PICU）达147.2/10万住院日。尽管大型综述报道过去15年儿科IC发病率下降，但低收入与中等收入国家转诊中心未必呈现同样趋势，且结局较差——泰国儿科队列30天死亡率曾达28.5%。早期诊断困难在于培养结果延迟，使及时经验性治疗至关重要；而经验性选药依赖本地菌种分布与耐药谱。亚洲（含泰国）广泛报道向非白色念珠菌（non-albicans Candida，NAC）偏移，其中热带念珠菌（Candida tropicalis）唑类耐药上升，但多数报告为横断面或成人与儿科混合，少有纵向单人群验证，死亡分析常因小样本事件数采用不适用方法而将反向因果误读为风险。泰国南部儿科IC数据有限，故研究人员在一家三级教学医院评估15年间确诊IC新生儿与儿童的流行病学、发病率密度、临床特征、抗真菌药敏及30天死亡预测因子，并采用适应稀疏事件的惩罚化回归与竞争风险方法，检验菌种分布随时间偏移的假设。

主要技术方法

研究为回顾性队列，病例经由实验室信息系统基于培养（非ICD编码）抓取2009–2023年Songklanagarind Hospital≤18岁无菌部位念珠菌阳性首发病例，按共识标准确认为IC，排除非无菌部位定植者，最终117人。基线、合并症、诊断时参数经REDCap表抽取。药敏采用独立连续系列：2021年12月–2026年5月45株≤18岁念珠菌血流分离株，以MALDI-TOF MS鉴定，Sensititre YeastOne YO10微稀释板测9药MIC，按CLSI M27/M44S-Ed3判读折点、M57S-Ed4流行病学 cutoff（ECV）分野生型（WT）/非野生型（NWT）。统计方面：连续变量Mann–Whitney U、分类变量χ2/Fisher精确；主模型为Firth惩罚化logistic回归（4预设协变量，7.5事件/变量），敏感性分析含非惩罚、剔除死后诊断、精简两协变量、加原发免疫缺陷、重引入“未治疗”量化反向因果；生存分析用Kaplan–Meier、Aalen–Johansen竞争风险与Fine–Gray亚分布风险模型；时间趋势用Cochran–Armitage与Poisson回归；发病率密度以2017–2023年儿科住院日为分母。

研究结果

3.1 患者特征与临床表现：117人中中位年龄2.3岁，新生儿17人（14.5%），男53.8%；95.7%有基础病（先心、血液恶性病、胃肠病、早产）。入院时81.2%发热、43.6%感染性休克、67.5%血小板减少（中位89×103/μL）。中心静脉导管58.1%、念珠菌定植59.8%、机械通气53.0%。血流为最常见源（94.0%）。

3.2 未治疗患者与培养报告时机：12人未治（6死6活）；所有未治死亡者念珠菌报告于死后2–7天（中位4），属固体培养基生长慢致死后诊断，故“未治疗”是死亡后果而非原因。治疗组30天死亡率22.9%。

3.3 死亡时机与模式：30/117（25.6%）30天内死亡，新生儿47.1%；死亡中位诊断后5.5天（37%在48小时内，57%在7天内）。Kaplan–Meier估计27.3%，竞争风险累积发生率24.8%。按感染性休克（46.8% vs 11.4%）、血小板减少（35.7% vs 8.1%）、机械通气、新生儿状态分层均差异显著；NAC与白色念珠菌感染间死亡率无差（25.7% vs 29.6%）。

3.4 30天死亡独立预测因子：Firth主模型示感染性休克（aOR 4.89）与血小板减少（aOR 3.74）独立相关，机械通气与定植不独立；两预测因子在全部5项敏感性分析中均稳，Fine–Gray中感染性休克sHR 4.27仍显著，血小板减少sHR 3.22较不精确。重引入“未治疗”使血小板aOR翻倍、AUC由0.81升至0.83，证伪其为可修饰暴露。

3.5 发病率密度：2017–2023年60例/170721住院日，35.1/10万住院日（95% CI 26.8–45.2），Poisson回归无时间趋势（IRR 1.009/年，p=0.891）。

3.6 菌种分布与时间趋势：121株中白色念珠菌43.6%、热带念珠菌30.8%、近平滑念珠菌24.8%、克柔念珠菌2.6%、季也蒙念珠菌1.7%；NAC占57.9%，无光滑、耳念珠菌（C. auris）。早期（2009–2016）NAC 59.6% vs 晚期58.3%（p=1.000），Cochran–Armitage p=0.878，无单调上升；各菌种比例与30天死亡率两期无差。

3.7 抗真菌药敏：45株当代血流株中热带念珠菌23、近平滑10、白色7、假溶血念珠菌3、正交念珠菌1、季也蒙1。两性霉素B全部WT；白色与热带念珠菌对阿尼芬净（anidulafungin）与米卡芬净（micafungin）全敏，热带念珠菌卡泊芬净（caspofungin）敏87.0%；近平滑棘白菌素敏90%（系本种MIC分布偏高非获得耐药）。唑类下降集中于热带念珠菌：氟康唑敏47.8%（MIC₅₀ 4，MIC₉₀ 64 μg/mL），伏立康唑敏44.4%（分母18），泊沙康唑WT 26.1%，伊曲康唑WT 91.3%；白色念珠菌全敏，近平滑伏立康唑全敏但氟康唑敏仅60%。

讨论浓缩

研究人员指出三项核心：NAC持续占优但15年无统计上升；未治疗—死亡关联为反向因果（培养迟报）；热带念珠菌唑类敏感性降而两性霉素B/棘白菌素活性存。死亡率25.6%与既往曼谷28.5%相近但高于其后19.7%及土耳其10.8%，源于本研究休克（43.6% vs 18.0%）与早产比例更高且含新生儿（新生儿死率47.1%）。感染性休克为最稳健预测（跨所有框架显著），血小板减少具相似但较宽CI关联，二者均早于培养回报，可助识别高危儿。同一曼谷队列曾将“未治疗”列为独立预测，本研究以死后2–7天报告时序证其为反向因果，重引入使AUC虚高，凸显快速非培养诊断（T2Candida、PCR）价值。菌种分布机构间异质：本研究热带念珠菌30.8%远高于耶路撒冷12.9%与土耳其5.8%，光滑念珠菌缺如契合区域唑类选择压较低；MALDI-TOF自2017补认但早年期生化法或漏隐种。药敏上两性霉素B全WT、棘白菌素对白色/热带全敏，热带念珠菌仅约半数氟康唑敏，机制涉ERG11突变/过表达、CDR1/CDR3/MDR1外排、TAC1/UPC2调控等（分子检测未在本队列做，仅为文献机制候选）。经验治疗含义：危重儿疑IC时不依赖唑类单药，选棘白菌素或两性霉素B至鉴定/药敏回报；新生儿首选两性霉素B脱氧胆酸盐（兼顾CNS除外）。中心应建儿科专属抗菌谱（≥30株/种年审，不足则滚动多年合并），勿搬外部数据。

结论翻译

在该15年儿科队列中，侵袭性念珠菌病伴25.6%的30天死亡率。诊断时感染性休克与血小板减少识别最高危儿童，且感染性休克在所有分析框架下均显著。唑类敏感性下降集中于热带念珠菌，而两性霉素B与棘白菌素大体保留活性。研究人员提出三步供照护危重儿童的中心采纳：将每株无菌部位念珠菌鉴定至种；在能力范围内对血流分离株行药敏；二者并入儿科专属抗菌谱，至少年审一次，当年株数低于累积报告阈值时跨年合并。危重儿童经验性可选棘白菌素或两性霉素B至药敏回报，而两性霉素B脱氧胆酸盐仍为新生儿念珠菌病适宜一线。

（本文发表于《Journal of Fungi》）