简单摘要
某些恶性癌症，如肉瘤和脑胶质瘤，通过一种称为ALT的生存机制延长端粒来实现细胞的“永生化”。目前，研究人员正在寻找特定的DNA突变来检测ALT，但这种方法往往无法准确预测患者的预后。在这项研究中，我们基于28个特定基因的活性开发了一种新的诊断标志物。我们证明这种工具在预测肿瘤恶性程度和患者生存率方面优于传统的突变检测方法。此外，我们还研究了这些基因之间的相互作用，发现它们消耗大量细胞能量和DNA构建块以维持癌症的生存。通过理解这一机制，我们确定了现有的FDA批准的药物，特别是PARP抑制剂和抗代谢药物，这些药物有望通过阻断代谢途径和DNA损伤来抑制癌症的生存机制。这项研究提供了一个强大的预后框架，用于对高风险肿瘤进行分层，并为生成假设提供了计算支持。
摘要
替代端粒延长（ALT）途径驱动了恶性肿瘤的复制永生化，尤其是肉瘤和胶质瘤。临床上的ALT分层主要依赖于对ATRX和DAXX突变的筛查。然而，这种基因型方法无法捕捉维持ALT所需的动态重塑过程。在这里，我们建立并验证了一个包含28个基因的转录组标志物，该标志物能够捕捉与ALT相关的转录组表型。利用多变量Cox比例风险模型和时间依赖的ROC分析，我们证明了这一标志物是预测肉瘤（SARC）和低级别胶质瘤（LGG）患者总生存率不佳的强有力、独立的指标，其预测能力优于传统的ATRX/DAXX突变状态。基因组图谱显示，这种转录同步性是由8号染色体上的非随机局部聚集结构所促成的。为了揭示驱动这种致命表型的机制，我们采用了一种整合组学方法，合成了蛋白质-蛋白质和代谢通量网络。拓扑算法确定了五个关键节点：TP53、ATM、ATR、PCNA和UBE2I。基因-代谢物分析表明，PCNA是一个瓶颈，它决定了维持端粒重组所需的极高水平的脱氧核苷酸（dNTP）需求。为了将这些脆弱性转化为可治疗的方法，我们将这些关键节点映射到一个精准的药物作用网络中。我们提出了一种多靶向策略，结合使用FDA批准的PARP抑制剂来利用ATR介导的合成致死性，同时使用抗代谢药物来诱导核苷酸饥饿。这项研究重新定义了ALT风险的分层方法，并为针对和治疗耐药的ALT阳性肿瘤提供了数据驱动的框架。
