综述：癌症中的高压氧治疗：朋友、敌人还是情境依赖性调节因子？

《Biology》：Hyperbaric Oxygen Therapy in Cancer: Friend, Foe, or Context-Dependent Modulator?

　　

高压氧治疗（HBOT）通过患者在高于正常大气压的压力下呼吸近乎纯氧来增加组织氧的可利用性。尽管HBOT在多种缺氧相关疾病和特定放射性组织损伤中已确立临床地位，其在肿瘤学中的作用仍存在争议。本综述通过整合缺氧诱导因子信号传导、氧化还原稳态、肿瘤代谢、血管重塑、免疫调节、细胞外基质组织、癌症干性和治疗敏感性等方面的证据，评估HBOT作为肿瘤和正常组织生物学情境依赖性调节因子的作用。现有临床前和临床证据不支持HBOT普遍加速肿瘤生长、复发或转移的历史假设，但当前证据也不足以支持HBOT作为广泛适用的独立抗癌疗法。最强有力的临床证据涉及晚期放射性正常组织损伤，尤其是放射性膀胱炎，而直接抗肿瘤活性或治疗增敏的证据仍主要以临床前研究为主且具有情境依赖性。部分实验模型表明，短暂再氧合可能减弱缺氧依赖性信号传导，改变氧化还原和代谢适应，并增强对放射治疗或系统性抗癌治疗的敏感性，而其他模型则显示增殖或血管反应增强。未来研究应纳入标准化的HBOT方案、肿瘤氧合的直接或替代测量、机制性生物标志物、基于可测量肿瘤特征（如基线缺氧、氧化还原表型和微环境特征）的患者分层，以及精确的治疗时间安排。HBOT最终可能最适合作为生物标志物和时间引导的药效学再氧合策略，应用于可治疗性利用短暂再氧合窗口的肿瘤。

**1. 引言**
高压氧治疗（HBOT）是在高压舱内让患者呼吸医用级氧气的医疗干预手段，压力超过正常大气压。临床HBOT通常以高压舱内高浓度氧气的给予来定义，而确切治疗压力和时间表则因临床适应症和方案而异。在肿瘤和放射损伤研究中，常用压力约为2.0–2.5 ATA，但这只是常见治疗方案而非HBOT的通用定义。通过增加氧在血浆中的物理溶解量，HBOT可增强超过血红蛋白结合氧单独所能提供的组织氧输送。这一生理效应是HBOT在组织缺氧、伤口愈合受损、缺血、感染、气体栓塞和放射诱导组织损伤等疾病中已确立用途的基础。此外，高氧还可影响氧化还原信号、炎症反应、血管生成、线粒体功能、免疫活性和细胞代谢，使HBOT成为一种生物学复杂的干预措施，其效果强烈依赖于组织情境。这种复杂性在癌症中尤为突出，因为氧的可利用性是肿瘤表型和治疗反应的主要决定因素。慢性肿瘤缺氧稳定缺氧诱导因子（HIFs），促进代谢重编程、血管生成、上皮-间质转化、癌症干性、免疫抑制、侵袭、转移以及对放疗和系统性抗癌治疗的抵抗。相反，短暂再氧合可扰动氧化还原稳态、线粒体代谢、血管功能、免疫细胞活性、细胞外基质组织以及对治疗诱导损伤的易感性。因此，HBOT不应被视为简单的补氧策略，而应被视为对肿瘤氧合和氧化还原稳态的短暂扰动，其生物学后果受基线缺氧、血管和基质结构、代谢表型、抗氧化能力、宿主组织状况和治疗时机的影响。历史上，HBOT在癌症患者中的应用一直受限于对增加氧可利用性可能刺激肿瘤增殖、血管生成、复发或转移进展的担忧。这种担忧并非纯理论性，因为先前缺氧的肿瘤细胞群体在再氧合后本身即可产生可能有利于恶性行为的短暂生物学反应。在一项早期实验研究中，从小鼠实体瘤缺氧区域分离的肿瘤细胞在再氧合后表现出肺定植能力的短暂增加，且缺氧最严重的亚群显示出比来自氧合较好区域的细胞更高的转移效率。这些观察表明，从缺氧到再氧合的转变不应被假定为普遍有益，可能根据肿瘤细胞群体和微环境情境产生不同生物学反应。然而，积累的实验和临床证据并未显示一致的促肿瘤效应，挑战了HBOT在肿瘤环境中本质上不安全的假设。更多近期研究则强调其缓解肿瘤缺氧、改变肿瘤微环境、改善治疗渗透、增强放射诱导细胞毒性、改变氧化还原信号以及增加对特定抗癌治疗响应性的潜力。尽管如此，这些效应具有异质性，不能推广到所有肿瘤类型、疾病阶段、治疗方案或HBOT协议。因此，核心问题不仅是HBOT在癌症中是有益还是有害，而是再氧合在哪些生物学和治疗条件下产生不利、中性或可治疗性利用的效应。本综述考察HBOT作为肿瘤和正常组织生物学的情境依赖性调节因子，整合HIF信号、氧化还原调节、代谢、血管和免疫反应、细胞外基质组织、癌症干性和治疗抵抗方面的证据，特别强调调和肿瘤生长担忧与受控再氧合可能破坏缺氧依赖性抵抗机制或增强特定抗癌疗法的证据。

**2. 氧作为能量代谢、氧化还原稳态和组织功能的核心调节因子**
氧是有氧代谢不可或缺的元素，是细胞和组织稳态的核心决定因素。在线粒体层面，分子氧作为电子传递链的终末电子受体，使氧化磷酸化和高效的三磷酸腺苷（ATP）生成得以实现。尽管在氧受限条件下ATP也可通过糖酵解产生，代谢活跃组织中持续的细胞功能主要依赖于线粒体氧化代谢。组织氧合反映了肺气体交换、心血管灌注和血红蛋白介导氧运输的协调功能。氧在肺部摄取后，经肺泡-毛细血管膜扩散并可逆地结合血红蛋白，随后被输送至外周组织。氧卸载受局部氧分压、二氧化碳浓度、pH、温度和2,3-二磷酸甘油酸的动态影响，使氧输送能够适应区域代谢需求。HBOT通过显著增加氧在血浆中的物理溶解量来改变这种生理关系，从而增强向缺氧组织的氧输送，使其超过仅通过血红蛋白结合运输所能达到的水平。除能量代谢外，氧还是氧化还原信号、免疫防御、血管适应和组织修复的关键调节因子。由线粒体和NADPH氧化酶等酶系统产生的活性氧（ROS）不仅是毒性代谢副产物，还作为信号中间体发挥作用。在受控浓度下，ROS参与增殖、分化、炎症反应、应激适应和细胞存活途径的调节。氧依赖性氧化机制对先天免疫防御也至关重要，尤其是中性粒细胞和巨噬细胞用于微生物杀伤的呼吸爆发。在受损组织中，充足的氧可利用性支持成纤维细胞活性、胶原合成、修复性血管生成、细胞外基质重塑、上皮修复以及组织再生和伤口愈合所需的其他过程。细胞对氧可利用性的适应受氧感应途径的严格调控，其中缺氧诱导因子（HIFs）发挥核心作用。在缺氧条件下，HIF稳定化激活促进血管生成、红细胞生成、糖酵解代谢、细胞存活和适应氧可利用性降低的转录程序。虽然这些反应在短暂氧剥夺期间具有生理保护作用，但肿瘤微环境中持续的HIF激活可支持代谢重编程、血管生成、恶性进展和对抗癌治疗的抵抗。因此，再氧合不仅影响组织氧分压，还影响控制细胞适应缺氧的信号网络。氧的生物学效应具有剂量、持续时间和情境依赖性。过量或长时间氧暴露可增加氧化应激并促进脂质、蛋白质、DNA和线粒体损伤，而活性氧的受控增加可能作为适应性信号事件发挥作用。这种情境依赖性在肿瘤学中尤为重要，因为组成性氧化应激、代谢改变、缺氧依赖性信号传导和适应性抗氧化系统可显著改变对HBOT诱导再氧合的反应。

**3. HBOT在修复、氧化还原生物学和微环境调节交界处的作用**
高压氧治疗（HBOT）在肿瘤学上的争议反映了氧合在受损正常组织和恶性组织中的根本不同后果。在缺血或放射损伤的正常组织中，改善的氧可利用性支持胶原合成、成纤维细胞活性、白细胞功能、血管生成和组织再生等修复过程。然而在肿瘤中，氧可利用性与由慢性缺氧、代谢改变、异常血管系统、氧化应激和治疗选择压力塑造的微环境相互作用。慢性肿瘤缺氧稳定HIF-1α和HIF-2α，促进VEGF依赖性血管生成信号和糖酵解重编程，促进上皮-间质转化和干样表型，并导致免疫抑制和治疗抵抗。因此，不能假设再氧合能重现正常组织中观察到的修复效应；根据肿瘤表型和治疗情境，它可能反而破坏缺氧依赖性适应或产生新的生物学反应。重要的是，再氧合本身可能在选定的肿瘤细胞群体中产生生物学上不利的反应。实体瘤慢性或间歇性缺氧区域中的细胞承受着巨大的代谢和选择压力，氧可利用性的恢复并不一定使这些细胞立即回到持续良好氧合肿瘤细胞的表型。实验证据表明，从缺氧区域分离的肿瘤细胞在再氧合后可显示转移定植的短暂增加，表明缺氧-再氧合转变可能暂时有利于与转移能力相关的表型。再氧合还可能改变活性氧产生、细胞周期调控、代谢活性和氧敏感性信号通路，产生因先前缺氧的严重程度和持续时间以及肿瘤细胞的适应状态而异的结果。因此，慢性缺氧、急性再氧合和持续常氧应被视为生物学上不同的状态，而不是氧可利用性可互换的水平。这一区别对HBOT尤其相关，因为它产生的是间歇性的、时间上明确的组织氧合扰动，而非肿瘤微环境的永久正常化。将HBOT与癌症治疗整合的最有力机制依据之一是放射增敏。根据氧固定假说，分子氧与辐射诱导的DNA自由基反应，增加潜在可逆损伤被化学固定并变得生物学上致命的可能性。在缺氧条件下，辐射诱导的自由基在永久性损伤建立前更容易被恢复，导致放射抵抗。因此，缺氧肿瘤区域中氧分压的短暂升高可能增加放射治疗的生物学有效性。然而，这种潜在获益预计强烈依赖治疗时间安排，因为再氧合的治疗价值在照射与肿瘤氧可利用性增加期重合时最大。血管反应提供了为什么HBOT不能在正常和恶性组织中统一解释的另一个例子。在缺血或受损正常组织中，高氧可支持修复相关血管生成、胶原沉积、组织灌注和内皮反应。然而在肿瘤内，血管增加不一定等同于促肿瘤血管生成。慢性缺氧本身驱动HIF-VEGF信号传导并导致结构异常和功能不良的肿瘤血管。再氧合可能改变这种促血管生成信号环境，并在选定情况下促进血管重塑或正常化，对灌注、间质压力、治疗输送和免疫细胞运输产生潜在影响。因此，单个血管标志物的变化不应孤立地解释为肿瘤刺激的证据；应与肿瘤氧合、灌注、生长动力学和治疗反应综合考虑。氧化还原调节是HBOT生物学的第二主要组成部分。高氧增加活性氧和活性氮的生成，并能改变细胞内氧化还原信号。这种扰动的生物学后果取决于暴露强度和持续时间、线粒体功能、抗氧化能力以及组织的基线氧化状态。在正常组织中，受控ROS信号可参与伤口修复、炎症调节、成纤维细胞反应和血管适应。相比之下，癌细胞经常处于由致癌信号、线粒体功能障碍、快速增殖、炎症和反复缺氧-再氧合循环产生的慢性升高的氧化应激状态。许多肿瘤通过NRF2依赖性信号、谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和代谢氧化还原缓冲来增加抗氧化能力进行补偿。因此，HBOT诱导的氧化应激可能超过选定肿瘤细胞的缓冲能力，而具有强大抗氧化防御的肿瘤可能更有效地耐受短暂高氧。基线氧化还原表型因此可能是HBOT反应的重要决定因素。缺氧还促进肿瘤微环境中的免疫抑制。HIF依赖性信号可促进免疫抑制性髓系表型，通过CD39/CD73轴增强细胞外腺苷信号传导，并损害细胞毒性T细胞活性。因此，再氧合可能通过减弱缺氧相关免疫抑制的选定成分来间接影响抗肿瘤免疫。新兴临床前证据表明，在选定实验环境中，HBOT可修饰免疫细胞浸润、基质组织和对免疫检查点阻断的反应。这些观察仍属初步，但它们支持HBOT的后果超出氧分压本身，延伸至肿瘤微环境的免疫代谢组织。细胞外基质重塑提供了缺氧、血管功能障碍和治疗抵抗之间的额外界面。缺氧肿瘤常表现出增加的胶原沉积、基质硬化、赖氨酰氧化酶活性、升高的间质压力和灌注受损，从而为免疫细胞运输和治疗渗透创造物理和生化屏障。通过修饰缺氧依赖性基质信号和血管-基质相互作用，HBOT已被提议作为改善治疗渗透的手段，特别是与免疫疗法或药物递送平台联合使用。这种可能性在具有深刻缺氧、致密基质和不良灌注的肿瘤中可能尤其相关；然而，HBOT在患者中可重复地重塑这些屏障的直接证据仍然有限。总而言之，HBOT不能被定性为普遍促肿瘤或抑制肿瘤。其效果取决于肿瘤表型、基线缺氧、氧化还原能力、微环境组织结构和治疗时机。其最合理的肿瘤学角色因此是作为受控辅助手段，旨在利用生物学上明确的再氧合期，而非独立抗癌干预。

**4. HBOT与肿瘤生长：重新评估长期存在的肿瘤学担忧**
关于HBOT可能加速肿瘤生长的担忧之所以持续存在，是因为氧可利用性和血管信号传导是肿瘤生物学的组成部分。尽管如此，现有实验和临床文献并不支持HBOT作为肿瘤生长、复发或转移的普遍促进因素，尽管证据基础的异质性排除了普遍的安全性结论。增加的复杂性在于，氧可利用性降低并非均匀地促进生长，其本身可能对肿瘤扩张施加重要限制。严重或持续的氧限制可限制氧化代谢和生物合成活性，限制肿瘤细胞的增殖能力，并在适应机制不足时导致细胞周期停滞、静止或细胞死亡。同时，缺氧可选择能够进行代谢适应、应激下生存、侵袭和对抗癌治疗产生抵抗的肿瘤细胞群体，这解释了为什么局部肿瘤内缺氧通常与治疗抵抗和不良肿瘤表型相关。这一明显的悖论已被最近的临床前证据进一步凸显，表明与局部肿瘤内缺氧相反，系统性缺氧可在多种实验癌症模型中抑制实体瘤生长。该研究中，系统性缺氧与嘌呤代谢扰动和从头嘌呤合成抑制相关，表明氧限制在特定条件下可对肿瘤生长施加代谢限制。重要的是，这些发现来自未经同行评审的预印本，且系统性缺氧在生物学上不同于实体瘤灌注不良区域内发展的空间异质性缺氧。因此，系统性缺氧可限制肿瘤生长的观察不应被解释为局部肿瘤缺氧通常具有保护性的证据；相反，它强调氧可利用性可同时对肿瘤生物量施加代谢约束并创造有利于恶性适应的选择压力，具体取决于其严重程度、持续时间、空间分布和生理情境。实验发现应根据肿瘤类型、模型系统、氧暴露、基线缺氧和并发治疗来解释。在前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等模型中，反应范围从无肿瘤加速或缺氧相关表型抑制到选定环境中增殖或血管标志物表达增加不等。

**4.1 HBOT在临床前模型中不加速前列腺肿瘤生长**
现有的前列腺癌模型通常不支持高压氧治疗（HBOT）加速肿瘤生长的假说。在使用LNCaP和PC-3前列腺癌细胞的小鼠异种移植研究中，与对照条件相比，重复HBOT暴露未产生持续的肿瘤生长或血管生成活性增加。重要的是，一个独立的潜伏前列腺癌模型同样未发现HBOT加速肿瘤进展的证据，这一观察对前列腺癌幸存者中使用HBOT治疗放射性出血性膀胱炎尤为相关。体外研究显示更复杂的生物学反应。高压氧降低了DU-145前列腺癌细胞的生长速率，对PC-3细胞产生较温和的效果，同时还以药物依赖性方式改变化疗敏感性。紫杉醇的敏感性增加，多柔比星的敏感性增加程度较小，而顺铂反应性未显著改变。高压氧暴露还与LNCaP细胞的细胞周期扰动相关，包括DNA合成增加和G2/M期积累。这些变化不应孤立地解释为肿瘤促进的证据，因为改变的细胞周期分布也可能改变对细胞毒性治疗的易感性。因此，前列腺癌模型未显示HBOT一致的促肿瘤效应，尽管证据仍主要是临床前的，不足以确立抗癌作用。

**4.2 HBOT与透明细胞肾细胞癌中的VHL–HIF轴**
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）为考虑氧可利用性与HIF信号传导之间的关系提供了特别相关的模型，因为其分子发病机制常涉及von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的缺失或失活。在正常氧感应条件下，pVHL参与HIF-α亚基的蛋白酶体降解。因此，功能性VHL的缺失导致HIF信号传导的异常稳定化，特别是HIF-2α，以及涉及血管生成、代谢重编程、细胞存活和肿瘤进展的转录程序激活，即使在氧可利用性未严重受限的情况下也是如此。这种组成性或"假缺氧"表型是相当大比例的ccRCC的定义特征，并为针对HIF-2α通路的疗法提供了生物学依据。这一生物学对HBOT的潜在影响也有重要意义。在HIF稳定化主要由微环境氧剥夺驱动的肿瘤中，再氧合可能减弱氧敏感性HIF信号传导。然而在VHL缺陷型ccRCC中，仅增加氧可利用性可能不足以使HIF-2α活性正常化，因为负责氧依赖性HIF降解的分子机制被破坏。因此，HBOT在ccRCC中的效果不能仅根据其增加肿瘤氧分压的能力来预测。评估HBOT作为VHL缺陷型ccRCC抗肿瘤干预的直接实验证据仍然非常有限，目前无法推断出已确立的治疗作用。因此，ccRCC代表了一个重要例子，其中假缺氧的遗传基础可能决定再氧合是否真正改变肿瘤生物学。未来研究应直接评估HBOT是否改变ccRCC中HIF非依赖的氧化还原、代谢、血管或免疫通路，以及VHL状态是否影响对短暂再氧合的生物学反应。

**4.3 HBOT在肺癌模型中抑制缺氧驱动的进展**
在肺癌模型中，当前实验证据表明高压氧治疗（HBOT）可以抵消与缺氧依赖性适应相关的选定恶性表型。在A549异种移植模型中，HBOT改善了肿瘤氧合并减少了肿瘤生长，同时增加了CD31阳性血管结构和cleaved caspase-3相关的细胞凋亡。这一发现值得注意，因为血管标志物表达的增加与肿瘤抑制同时发生，说明血管标志物的孤立变化不一定表明促肿瘤血管生成。非小细胞肺癌（NSCLC）的机制研究进一步支持缺氧信号传导和代谢重编程在氧合反应中的作用。在缺氧NSCLC细胞中，HBOT抑制了HIF-1α/PFKP信号传导并减弱了糖酵解代谢、过度增殖和上皮-间质转化。在A549和H1299细胞中的额外实验表明，高压氧改变了缺氧相关的葡萄糖代谢，包括葡萄糖摄取、乳酸产生、丙酮酸水平和ATP相关代谢反应；HIF-1α过表达减弱了这些效应，支持HIF-1α依赖性代谢调节的作用。化学诱导缺氧模型提供了补充证据。在CoCl₂处理的A549细胞中，HBOT减弱了多种缺氧相关的恶性特征，包括迁移、侵袭、上皮-间质转化相关变化、凋亡抵抗以及Bcl-2/Bax轴和GRP78表达的改变。这些观察表明，再氧合效应延伸至缺氧适应表型的多个组成部分，而非通过单一途径介导。来自HBOT以外的氧基干预的证据提供了额外的机制情境，尽管这些发现不应被视为高压治疗的直接证据。在实验性肺癌模型中，吸气性高氧通过涉及MYC/SLC1A5依赖性代谢调节和谷氨酰胺利用的机制减少了转移进展并提高了生存率。这些发现支持更广泛的生物学原理，即增加的氧可利用性可以破坏慢性缺氧产生的代谢依赖性，同时在机制上与HBOT不同。总之，临床前肺癌模型表明HBOT可以破坏选定的缺氧相关代谢和侵袭表型，但临床抗癌疗效尚未确立。

**4.4 HBOT在实验性结直肠癌模型中增强抗癌反应**
在结直肠癌中，现有实验证据不支持高压氧治疗（HBOT）本质上促进肿瘤生长的观点。在结直肠癌肝转移的小鼠模型中，每日HBOT未增加转移性肿瘤体积或产生不良微血管进展的证据。尽管在早期时间点观察到肿瘤坏死和增殖活性的短暂变化，但这些效应未持续，反对该模型中持续的肿瘤加速。HBOT的潜在价值在与抗癌治疗联合时更为明显。在化学诱导的实验性结直肠肿瘤形成中，与单独化疗相比，HBOT联合5-氟尿嘧啶增加了异常隐窝内的细胞凋亡并降低了缺氧和干性相关标志物HIF-1α和CD44的表达。这些发现与再氧合可削弱缺氧相关生存或干性程序从而增加对细胞毒性治疗易感性的可能性一致。涉及药物递送系统的联合策略也已被探索。在结直肠肝转移模型中，SMA-吡柔比星胶束显示出比游离吡柔比星更大的抗肿瘤活性，而HBOT的加入与进一步的治疗获益相关。增加的氧可利用性可能通过改变蒽环类药物损伤发生的氧化还原环境促进了这种相互作用；然而，这种机制解释仍是推断性的，不应被视为研究本身已确立的。额外的机制证据表明，HBOT可影响与结直肠肿瘤进展相关的多个通路。在实验性结直肠癌发生模型中，HBOT单独或与褪黑素联合使用与细胞凋亡增加、肿瘤增殖减少、HIF-1α表达降低、AKT和糖酵解信号传导减弱、干性相关通路抑制以及上皮-间质转化相关变化的逆转相关。这些多效性效应与更广泛的概念一致，即短暂再氧合可以干扰由慢性肿瘤缺氧维持的多个适应程序。当前结直肠癌研究未显示一致的促肿瘤效应，并提示与选定治疗联合的潜在辅助活性；然而，证据仍是临床前的。

**4.5 HBOT在乳腺癌相关放射损伤和氧依赖性肿瘤生物学中的应用**
在乳腺癌中，高压氧治疗（HBOT）的临床文献主要涉及晚期放射诱导组织毒性的管理，而非直接抗肿瘤治疗。观察性和前瞻性研究报告了HBOT后症状的改善，包括乳房和手臂疼痛、肿胀、过敏、肩部功能障碍、纤维化和总体症状负担。在一个接受乳腺癌治疗后出现晚期放射毒性的荷兰大型队列中，HBOT与疼痛、乳房症状和手臂症状的减少以及多个生活质量领域的改善相关；治疗相关不良事件，包括短暂近视和轻度气压伤，通常是可逆的。前瞻性患者报告结局数据同样提示疼痛、肿胀、皮肤相关症状和功能性主诉的改善。证据综合支持潜在的临床获益，同时也强调了基础文献中的重要局限性。一项包含超过1300名患者的系统综述得出结论，HBOT可能减轻局部晚期放射毒性的表现，特别是疼痛、纤维化、淋巴水肿和活动障碍，但指出了显著的异质性、小研究人群、非随机设计以及总体偏倚风险。随机证据提供了更谨慎的解释。在接受乳房照射后出现晚期局部毒性的女性中，分配到HBOT治疗策略并未在意向治疗分析中显著减少疼痛，部分原因是只有少数符合条件的患者启动并完成了治疗。然而，纤维化显著减少，完成HBOT的患者在疼痛和纤维化方面均获得改善。专门针对乳腺癌相关手臂淋巴水肿的小型研究提示肢体体积可能减少或组织特征改善，但样本量有限和对照数据缺乏排除了确切结论。除支持性护理外，临床前证据表明HBOT不一定促进乳腺肿瘤进展，并可能在选定实验模型中发挥抗肿瘤效应。在使用MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞和BT-474乳腺癌细胞的异种移植模型中，HBOT抑制了肿瘤生长并降低了增殖活性。在MDA-MB-231模型中，HBOT还与转移负担减少和上皮-间质转化相关标志物（包括N-cadherin和Axl）表达降低相关。然而，在同一实验环境中，HBOT未增强5-氟尿嘧啶的效果，表明再氧合与化疗之间的相互作用可能取决于肿瘤表型和治疗方案。乳腺癌中的直接抗癌证据仍然有限。尽管实验性异种移植表明HBOT可在选定模型中减少肿瘤生长和转移特征，但临床证据主要支持其用于晚期放射毒性而非肿瘤治疗。一例将HBOT与化疗、生酮饮食和热疗相结合的多模式病例报告无法分离HBOT特异性效应，应被视为假设生成的。

**4.6 HBOT在实验性黑色素瘤模型中的作用**
黑色素瘤提供了一个额外模型，其中HBOT的效果可能与肿瘤细胞行为和肿瘤微环境组织均相关。直接实验证据仍然有限。在一项使用移植到C57BL小鼠的B16黑色素瘤的早期研究中，高压氧暴露未刺激原发性肿瘤生长或转移播散。在该研究检查的实验肿瘤模型中，HBO未产生一致的促肿瘤效应，并在某些环境中与适度的抑制倾向相关，尽管研究的年代和设计限制了关于当代黑色素瘤生物学或治疗组合的结论。更近期的工作表明，黑色素瘤氧合可以对高压暴露产生显著反应。B16-F10黑色素瘤中的实时体内EPR血氧测定显示，肿瘤氧分压在常压下100%氧气时从基线约9 mmHg增加至约26 mmHg，在2 ATA下100%氧气时增加至约50 mmHg，且在减压后氧合效应部分持续。重要的是，暴露于相同条件的另一个实体瘤模型显示极小的氧合反应，表明高压条件下氧递送存在显著的肿瘤特异性异质性。这些观察表明，HBOT可以显著改变至少一些黑色素瘤模型的缺氧状态，但未确立抗肿瘤效应。鉴于黑色素瘤高度交互的免疫、血管和基质微环境，未来研究应确定这种氧合变化是否改变免疫细胞浸润、炎症信号传导、转移行为或对免疫检查点阻断的反应性。

**4.7 HBOT在胶质母细胞瘤和胶质瘤中的双重作用**
胶质母细胞瘤和胶质瘤提供了高压氧治疗（HBOT）情境依赖性生物学效应的最清晰例子之一，因为现有证据包括治疗增敏和潜在促增殖反应。肿瘤缺氧是胶质母细胞瘤生物学的核心特征，并导致放射抵抗、化疗抵抗、癌症干性、侵袭行为和复发。因此，HBOT主要被研究作为旨在短暂增加肿瘤氧合并削弱缺氧依赖性抵抗机制的辅助策略。实验和转化研究表明，增加的氧可利用性可通过影响HIF信号传导、氧化还原状态、代谢和干性来增强治疗敏感性。HBOT已被报道可改善肿瘤组织的氧合并增强电离辐射的生物学效应，当照射在再氧合期间或之后不久进行时。在胶质母细胞瘤的体外和体内模型中，HBOT还与癌症干细胞形成减少以及对替莫唑胺和放疗的敏感性增加相关。来自患者来源的胶质母细胞瘤细胞的证据进一步支持高氧暴露的治疗增敏效应。高压氧抑制增殖、下调HIF-1α、改变葡萄糖代谢、增加细胞内活性氧、激活炎症小体相关信号传导，并在二维和三维培养系统中增强放射敏感性。值得注意的是，同一研究报告了在小胶质细胞中的相对放射保护，表明脑微环境的恶性和非恶性成分可能对高氧暴露产生不同反应。HBOT还可能影响胶质母细胞瘤微环境的免疫区室。在实验模型中，HBOT与巨噬细胞极化从M2样肿瘤支持表型向更M1样表型的转变相关，伴随胶质母细胞瘤细胞活力降低和细胞凋亡增加。这些发现表明，再氧合的后果可能超越肿瘤细胞内在通路，延伸至胶质母细胞瘤微环境的免疫和基质成分。临床证据仍然有限，应谨慎解释。胶质瘤和脑转移研究的综述描述了HBOT在放射增敏和多模式治疗策略中的潜在作用，但现有临床文献规模小且异质。在一项临床研究中，HBOT后立即进行的调强放疗推量联合化疗被报告为可行且毒性轻微；中位总生存期为22.1个月，2年总生存期和无进展生存期分别为46.5%和35.4%。这些结果不能确立HBOT的独立治疗效应，因为多模式治疗设计、样本量有限以及缺乏明确的比较证据。重要的是，HBOT在胶质瘤模型中并不产生一致的抗肿瘤效应。在颅内GL261模型中，HBOT增加了肿瘤生长、Ki-67和CD34表达以及微血管密度，同时减少了细胞凋亡。其他研究显示胶质母细胞瘤细胞增殖增加，同时HIF-1α/HIF-2α–Sox2信号传导被抑制，干性降低，化疗敏感性增强。这些发现说明再氧合可能同时解除缺氧对增殖施加的限制并减少缺氧依赖性干性或治疗抵抗。

**4.8 HBOT用于肿瘤治疗中的放射诱导组织损伤**
在几种肿瘤学环境中，高压氧治疗（HBOT）主要被研究作为放射诱导组织损伤的支持性治疗，而非直接抗癌干预。这种区别在盆腔放疗后尤为明显，其中放射诱导出血性膀胱炎代表了癌症幸存者中研究最广泛的HBOT适应症之一。慢性受照射组织的特点是灌注受损、缺氧、纤维化和组织修复缺陷；通过增加组织氧可利用性，HBOT可以支持新生血管形成、成纤维细胞活性、上皮修复和组织完整性的恢复。这种支持性护理依据应与另一单独且远不成熟的假说区分开来，即短暂肿瘤再氧合可能增强对抗癌治疗的敏感性。临床证据在盆腔放疗后放射诱导出血性膀胱炎中最为有力。回顾性研究报告了先前接受前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌治疗的患者在HBOT后血尿完全或部分消退。证据综合报告了类似的有益结果。一项包含602名患者的范围综述和荟萃分析发现，84%接受治疗的患者出血性放射性膀胱炎部分或完全消退，在有随访数据的患者中14%报告复发。随后的系统综述和荟萃分析包含556名患者，报告约90%的病例症状改善，55%血尿完全缓解。尽管患者选择、HBOT方案、结局定义和研究设计的差异限制了对研究间的直接比较，但这些发现支持HBOT在选定放射诱导出血性膀胱炎患者中的临床意义。随机证据进一步强化了这一适应症的临床基础。RICH-ART试验及其长期随访证明了HBOT治疗晚期放射性膀胱炎后患者报告的泌尿系统症状持续改善，且治疗通常耐受良好。多中心注册数据同样显示HBOT后血尿、泌尿系统困扰和患者报告的生活质量结局改善。总之，这些发现为放射损伤治疗提供了比目前存在的HBOT作为直接抗癌干预更有力的临床证据基础。较小的临床系列和病例报告提供了额外的支持性观察，但证据级别较低。HBOT与医学复杂患者中严重放射诱导血尿的控制相关。在一项放射诱导出血性膀胱炎和直肠炎的单中心回顾性研究中，HBOT与LENT-SOMA评分降低相关；在可评估的出血性膀胱炎患者中，81%报告血尿完全消退，18%部分反应。这些发现与更广泛的临床文献一致，但不应替代随机或前瞻性对照证据。总的来说，放射性膀胱炎代表了HBOT临床证据最强的肿瘤学环境。这种支持性护理适应症应保持与HBOT作为直接或辅助抗癌干预的主要临床前研究明确区分。

**5. 当前挑战与未来方向**
HBOT向临床肿瘤学的转化受到治疗压力、暴露持续时间、治疗次数、治疗频率以及HBOT与抗癌治疗之间间隔的显著异质性限制。进一步的局限是经常缺乏肿瘤氧合的直接或验证的替代测量，使得难以确定不一致的结局是否反映生物学无效、再氧合不充分或时机不佳。人类证据还偏向于放射诱导正常组织损伤而非直接肿瘤控制结局。未来研究应将HBOT视为可测量的药效学再氧合干预，并将基线缺氧与氧合反应的直接或替代测量相结合。相关生物标志物可能包括HIF调节的信号传导、氧化还原和代谢状态、血管功能、免疫组成和基质组织。这些测量可以识别最有可能对短暂再氧合反应的肿瘤表型，并实现基于生物学的患者分层。治疗时间安排可能至关重要，因为HBOT的生物学效应随时间变化。未来研究应确定肿瘤再氧合的大小和持续时间，并将抗癌治疗与该可测量窗口同步。因此，目标不应是确立HBOT作为广泛适用的抗癌疗法，而是确定生物标志物定义的肿瘤是否表现出可重复的时期，在该时期内再氧合降低治疗抵抗并增加治疗易感性。本综述的若干局限性也应被承认。本文设计为叙述性而非系统性综述，旨在整合与HBOT在肿瘤学中情境依赖性效应相关的机制性、临床前、转化和临床证据。文献根据其与本综述主要主题的相关性进行选择，包括肿瘤缺氧和再氧合、HIF信号传导、氧化还原和代谢调节、血管和免疫反应、癌症干性、治疗增敏和放射诱导组织损伤。因此，本综述未采用前瞻性注册的系统综述方案、基于数据库的详尽研究识别、正式的偏倚风险评估或定量证据综合。研究的选择和解释因此可能受选择偏倚影响，特别是因为HBOT文献跨越异质的肿瘤模型、治疗方案、机制研究和临床适应症。此外，更多重点放在提供机制性或临床可解释信息的研究上，这可能导致阴性或较少表征的发现未被充分代表。因此，本综述的结论应被解释为一种批判性叙述综合，旨在识别生物学模式、不一致性和研究优先事项，而非对治疗疗效或安全性的正式估计。

**6. 结论**
高压氧治疗在肿瘤学中占据情境依赖性位置。总体而言，现有证据不支持HBOT普遍促进肿瘤生长、复发或转移的假设，而当前发现也不足以确立HBOT作为广泛适用的抗癌治疗。其生物学效应似乎根据肿瘤特征而变化，包括基线缺氧、遗传和代谢表型、氧化还原能力、血管和基质组织以及治疗时机。因此，HBOT在肿瘤学上的后果应在每种肿瘤的特定生物学和治疗情境中解释，而非泛化至所有恶性肿瘤。目前，HBOT在肿瘤学中最确立的角色是管理选定的放射诱导正常组织损伤，特别是晚期放射性膀胱炎。其潜在的直接肿瘤学应用可能更适合作为生物标志物和时间引导的辅助手段进行探索，其中治疗诱导的再氧合与抗癌治疗相协调。阐明这一潜在角色需要标准化的HBOT方案、肿瘤氧合的客观评估、机制性生物标志物的整合，以及治疗时机和患者选择的前瞻性评估。