《Biology》：Environmental Glyphosate Exposure Is Associated with Lower Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations: A Cross-Sectional Analysis of NHANES 2013–2018
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草甘膦是一种广泛用于控制植物生长及特定作物催熟的除草剂。草甘膦暴露已与人类癌症、代谢及神经系统疾病和生殖问题相关。上述疾病的一个共同环节可能是维生素D缺乏。然而，一般人群中草甘膦暴露与维生素D状态的关系仍不清楚。本分析聚焦美国大型代表性成人样本中尿草甘膦水平与
草甘膦是一种广泛用于控制植物生长及特定作物催熟的除草剂。草甘膦暴露已与人类癌症、代谢及神经系统疾病和生殖问题相关。上述疾病的一个共同环节可能是维生素D缺乏。然而，一般人群中草甘膦暴露与维生素D状态的关系仍不清楚。本分析聚焦美国大型代表性成人样本中尿草甘膦水平与血清25-羟基维生素D（25(OH)D）浓度的关联。研究人员分析了2013–2018年国家健康与营养检查调查（NHANES）中4284名参与者的数据。采用多变量加权线性回归建模血清25(OH)D水平，校正年龄、性别、种族/民族、体重指数（BMI）、季节、教育、收入、体力活动、吸烟和肾功能。在设计基础单变量加权分析（β = ?3.537，p = 0.035）及校正主要混杂因素的调查加权模型（β = ?4.208，p = 0.009）中，尿草甘膦浓度与血清25(OH)D呈负相关，方差估计采用Taylor线性化以考虑NHANES复杂调查设计。分层分析发现，总维生素D摄入量与血清25(OH)D的关系受草甘膦暴露显著修饰，高暴露三分位组饮食依赖性更强（β = 12.88，p < 0.0066）优于低暴露组（β = 7.41，p < 0.0165）。美国成人尿草甘膦浓度越高，血清25(OH)D越低，提示其可能是维生素D缺乏的未被识别风险因素。需纵向与实验研究明确因果、机制及公共卫生意义。
研究背景方面，草甘膦自1974年引入后成为全球最广泛使用的有机磷除草剂之一，通过抑制植物与微生物特有的莽草酸途径发挥作用。尽管监管机构已评估其毒性并设定每日可接受摄入量，新近流行病学证据显示草甘膦暴露与癌症、心血管、代谢及神经系统疾病相关，实验研究亦提示低剂量下可扰乱矿物质代谢、内分泌与线粒体功能。维生素D除维持骨健康外，还参与代谢、炎症与神经过程，其缺乏与自身免疫病、感染、心血管疾病、代谢综合征、部分恶性肿瘤及神经精神障碍风险升高有关。维生素D经皮肤在UVB照射下由7-脱氢胆固醇转化为胆钙化醇（维生素D3），或经膳食摄入维生素D3与麦角钙化醇（维生素D2），再经细胞色素P450（CYP）家族酶代谢：肝脏CYP2R1与CYP27A1催化生成25(OH)D，肾脏CYP27B1催化生成活性形式1,25-二羟维生素D（1,25(OH)2D），CYP24A1介导C24羟化失活。由于草甘膦相关除草剂暴露可改变CYP活性的实验报道，引出草甘膦可能干扰维生素D代谢的假说，但人群环境暴露水平下是否发生尚不知晓。此前无大规模流行病学研究系统检验一般人群环境草甘膦暴露与维生素D状态关系，本研究利用NHANES三周期数据填补此缺口。研究人员假设环境草甘膦暴露与血清25(OH)D呈负相关且校正已知决定因素后依然存在。
本研究发表于《Biology》。作者为开展研究使用的主要关键技术方法如下：数据来源于美国CDC的NHANES 2013–2014、2015–2016、2017–2018三个周期，最终分析样本为4284名18–80岁非妊娠成人，排除实验室与人口学缺失者。暴露指标为尿草甘膂浓度，经二维离子色谱-串联质谱（IC-MS/MS）同位素稀释定量，低于检测限者以LOD/√2替代，并以log10转换；结局为血清25(OH)D，经高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定。协变量涵盖人口学、BMI、季节、社会经济、生活方式及CKD-EPI 2021方程估算的肾小球滤过率（eGFR）。统计采用调查加权线性回归（Taylor线性化方差估计），合并三周期权重除以3构建六年池化权重，依次拟合单变量与多变量模型（Model 1至Model 4），并进行log转换敏感性分析与按尿草甘膦三分位分层交互分析，总维生素D摄入量标准化为每1 SD变化。
研究结果部分，在“3. Results”中，研究人员首先给出样本筛选流程：三周期29400人中7067人有尿草甘膦测量，经依次排除缺25(OH)D、肌酐、BMI、人口学、年龄超范围及妊娠者，得4284人（加权代表2.229亿美国人）。加权队列48.6%为男性，均龄48.0岁，均BMI 29.4。按尿草甘膦三分位描述特征显示高暴露与男性、西班牙裔或非裔、高BMI、低收入相关，但膳食与补充维D摄入量组间无差异。多重共线性VIF均<10。单变量调查加权回归中log10尿草甘膦每10倍增加对应血清25(OH)D下降3.537 nmol/L（p=0.035）；完全校正模型（Model 4，n=3645）β=?4.208（p=0.009），AIC最优。完全校正模型中总维D摄入为主预测因子（t=2.645，p<0.0145），增龄、男性、非裔、肥胖、低收入比、冬季、久坐显著降低25(OH)D，教育/吸烟/饮酒不显著。敏感性分析以log10(25(OH)D)为结局时β=?0.0294（p=0.0034），即每10倍草甘膦暴露血清25(OH)D降2.9%，R2相近。分层分析中低暴露组每1 SD总维D摄入对应升7.41 nmol/L（p=0.0165），高暴露组升12.88 nmol/L（p=0.0066），中等暴露组不显著，提示高草甘膦暴露者更依赖膳食维D来源，且高暴露组平均血清25(OH)D更低（65.38 vs 67.26 nmol/L，p=0.011）。
讨论部分指出，本研究为首项在美全国代表性成人中检验环境草甘膦与25(OH)D关联的大规模流行病学分析，每10倍尿草甘膦升幅对应25(OH)D降4.19 nmol/L，虽绝对值不大但在美约40%维D不足背景下具公共卫生意义。已知决定因素方向符合文献。eGFR与25(OH)D正向关联但因93.3%正常肾功能解释须谨慎。吸烟未显预测作用。分层放大效应提示高暴露者内源合成可能受损而膳食吸收保留。机制尚不能由横断面断定，可能涉及草甘膦螯合锰抑制CYP2R1/CYP27A1、氧化应激与线粒体功能障碍、肠道菌群紊乱（双歧杆菌/瘤胃球菌/乳酸杆菌减少）影响吸收、钙磷碱性磷酸酶改变及芳香酶抑制达30%间接下调维D受体（VDR）表达等，但均需实验验证。局限性含横断面不能因果、单次点尿仅反映24–48小时暴露、未测UVB与地理、未直接测CYP/锰/菌群等中介。
结论部分翻译：环境草甘膦暴露（以尿草甘膦浓度表示）与美国成人血清25(OH)D浓度呈负相关，该关系在年龄、性别、BMI、社会经济与季节等主导混杂下仍可见。分层分析显示高尿草甘膦者总维D摄入与血清25(OH)D关联更强。这些发现未确立因果或指明通路，但提示草甘膦暴露可能是维D缺乏的未被识别风险因素。需以重复测量草甘膦与维D的纵向研究及维D吸收/转运/羟化/信号实验研究来评估时序与机制。
