《Vaccines》：A Randomized Phase 3 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of the Bivalent RSVpreF Vaccine in Older Adults in Korea
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背景/目的：二价RSVpreF疫苗可有效预防成人呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道疾病。然而，关于RSVpreF在韩国人群中的安全性和免疫原性数据有限。方法：本研究为一项在韩国60岁及以上成人中开展的3期、多中心、安慰剂对照、随机（2:1）、双盲研究。受试者
背景/目的：二价RSVpreF疫苗可有效预防成人呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道疾病。然而，关于RSVpreF在韩国人群中的安全性和免疫原性数据有限。方法：本研究为一项在韩国60岁及以上成人中开展的3期、多中心、安慰剂对照、随机（2:1）、双盲研究。受试者接受单剂120 μg RSVpreF或相匹配的安慰剂。安全性终点包括接种后7天内的局部反应和全身事件、接种后1个月内的不良事件（AEs），以及整个研究期间发生的严重不良事件（SAEs）。在接种后1个月检测RSV-A和RSV-B血清50%中和几何平均滴度（GMTs）和几何平均倍数增长（GMFRs）。结果：共有377名受试者接受研究干预（RSVpreF组，n=251；安慰剂组，n=126）。大多数局部反应和所有全身事件均为轻度或中度。注射部位疼痛是最常见的局部反应（RSVpreF组，12.4%；安慰剂组，3.2%）。最常见的全身事件为疲劳（RSVpreF组，23.1%；安慰剂组，26.2%）和肌肉疼痛（RSVpreF组，15.5%；安慰剂组，9.5%）。接种后1个月内AEs发生率较低（RSVpreF组，3.6%；安慰剂组，0.8%）；研究者判定均与疫苗无关。RSVpreF接种后1个月，RSV-A和RSV-B中和GMTs显著升高，从接种前至接种后1个月的GMFRs（95% CIs）分别为RSV-A 9.5（8.51–10.67）和RSV-B 8.3（7.37–9.39）。结论：在韩国老年人中，RSVpreF具有可接受的安全性和耐受性，接种后1个月诱导了强劲的RSV中和反应，与关键性3期疗效试验结果一致。ClinicalTrials.gov标识号：NCT06593587（注册日期：2024年9月9日）。
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是各年龄段人群中具有显著临床意义的呼吸道病原体，可在婴幼儿、老年人以及患有基础疾病导致重症RSV风险增加的人群中引起严重下呼吸道疾病（lower respiratory tract illness, LRTI）。60岁及以上成人发生重症RSV感染的风险增加，且感染可能加重慢性阻塞性肺疾病等共病。RSV在老年人中构成沉重的全球疾病负担，每年导致数百万病例、数十万住院以及数万死亡。此外，RSV感染还可能加速老年人的功能衰退。流行病学数据显示RSV是韩国成人急性呼吸道感染中常见的病原体，但由于缺乏常规检测和标准化监测，老年人中RSV的真实负担在全球范围内可能被低估。随着人口老龄化和老年人口增加，RSV疾病及其并发症的全球负担预计将进一步增长。
自然感染RSV后免疫力持续时间短暂，重复感染可能发生，因此疫苗接种成为预防严重RSV相关疾病的重要手段，尤其是在老年人群或伴有共病的个体中。二价RSV prefusion F蛋白疫苗RSVpreF（Abrysvo?，辉瑞公司）在老年人中耐受性良好，并能有效预防RSV相关LRTI，已在全球多个监管机构获得上市许可。然而，RSVpreF在韩国人群中的安全性和免疫原性数据有限。韩国已批准一种单价prefusion F疫苗（Arexvy?，葛兰素史克）用于预防老年人RSV相关LRTI，其依据的3期试验包含了韩国受试者。本研究旨在评估二价RSVpreF疫苗在韩国60岁及以上成人中的安全性、耐受性和免疫原性。
研究人员于2024年10月7日至2025年2月3日在韩国16个临床试验中心开展了一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究。受试者按2:1比例随机分配接受单次120 μg RSVpreF或相匹配的安慰剂注射，按60–69岁、70–79岁、≥80岁三个年龄层分层。研究共纳入377名受试者（RSVpreF组251人，安慰剂组126人），其中99.5%完成了研究。安全性评估包括接种后30分钟内即时反应、7天内局部反应和全身事件、1个月内不良事件（AEs）、整个研究期间的严重不良事件（SAEs）和新诊断慢性疾病（NDCMCs）。免疫原性评估在接种前和接种后1个月采集血样，检测RSV-A和RSV-B 50%中和几何平均滴度（GMTs）、几何平均倍数增长（GMFRs）及血清应答率。该研究在ClinicalTrials.gov注册（标识号NCT06593587）。
关键技术方法包括：采用随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验设计；通过交互式反应技术进行随机化分组并按年龄分层；使用电子日记收集接种后7天内的局部反应和全身事件；采用已验证的中和抗体检测方法测定RSV-A和RSV-B 50%中和滴度；使用指数化转换和Student's t分布计算GMTs和GMFRs及95%置信区间；采用Clopper–Pearson方法计算血清应答率的95%置信区间。
3. 结果
3.1 受试者特征
共有378名受试者被随机分配，377名（99.7%）接受了研究干预（RSVpreF组251人，安慰剂组126人）。所有受试者均为亚洲人，64.7%为女性，中位年龄66岁（范围60–89岁）。72.1%的受试者年龄在60–69岁，26.3%在70–79岁，1.6%在80岁及以上。超过四分之一的受试者（27.1%）至少有一种预先规定的增加重症RSV相关疾病风险的医疗状况，最常见的是糖尿病（18.3%）、目前吸烟（6.4%）和心脏病（5.3%）。
3.2 安全性
RSVpreF组局部反应发生率为14.7%（37/251），安慰剂组为3.2%（4/126），其中注射部位疼痛最为常见（RSVpreF组12.4%，安慰剂组3.2%）。大多数局部反应为轻度至中度，仅1名（0.4%）RSVpreF组受试者报告严重红肿，未报告4级局部反应。全身事件发生率在两组间总体相似（RSVpreF组35.5%，安慰剂组33.3%），最常见为疲劳（RSVpreF组23.1%，安慰剂组26.2%）和肌肉疼痛（RSVpreF组15.5%，安慰剂组9.5%）。所有全身事件均为轻度或中度，发热事件少见（任何组≤1.6%），未报告严重或4级事件。接种后1个月内AEs发生率较低（RSVpreF组3.6%，安慰剂组0.8%），研究者判定均与研究干预无关。整个研究期间SAEs在RSVpreF组报告2例（0.8%，肠炎和哮喘），安慰剂组报告1例（0.8%，视网膜脱落），均被认为与研究干预无关。3名RSVpreF组受试者（1.2%）报告NDCMCs，无AESIs、无因AEs退出、无死亡。
3.3 免疫原性
可评估免疫原性人群包括RSVpreF组249名受试者和安慰剂组全部126名受试者。接种RSVpreF后1个月，RSV-A和RSV-B中和GMTs显著升高，GMFRs（95% CI）分别为RSV-A 9.5（8.51, 10.67）和RSV-B 8.3（7.37, 9.39）；安慰剂组相应GMFRs分别为0.9和1.0。RSVpreF组血清应答率在接种后1个月为RSV-A 81.0%（95% CI: 75.6, 85.7）和RSV-B 75.9%（95% CI: 70.1, 81.1）。按年龄组和有无预先规定的重大医疗状况分析时，GMTs和GMFRs结果与总体人群一致。
讨论部分指出，RSV相关住院和死亡率在老年人中与季节性流感相当，突出了该人群接种疫苗的必要性。在韩国，65岁及以上成人预计在2025年超过人口的20%，RSV对医疗系统的负担尤为突出。本研究中，RSVpreF在韩国60岁及以上成人中表现出良好的安全性和耐受性，接种后7天内大多数反应原性事件为轻至中度且短暂。该安全性特征与全球RENOIR研究及其他RSVpreF临床试验中观察到的广泛数据一致。尽管尚未确立RSV疾病的保护相关性指标，但较高的血清中和抗体与RSV疾病风险降低相关。本研究中RSVpreF诱导了针对RSV-A和RSV-B的强劲中和反应，GMFRs≥8.3，≥75.9%的受试者达到血清应答阈值，且各年龄亚组和有无基础疾病亚组间结果一致，与RENOIR研究结果相符。研究的优势包括随机双盲设计和安慰剂对照；局限性包括描述性统计分析、仅纳入韩国受试者限制外推性、部分亚组样本量较小、安全性随访期仅2个月，且未评估有效性和免疫应答持久性。
研究结论：RSVpreF疫苗在韩国60岁及以上成人中具有可接受的安全性和耐受性特征，接种后1个月诱导了强劲的RSV-A和RSV-B中和反应。该研究结果支持RSVpreF在韩国老年人中预防RSV相关疾病的潜在临床应用价值。
