晚期前列腺癌治疗药物安全信号的比较药物警戒分析：基于FAERS（FDA不良事件报告系统）

《Current Oncology》：Comparative Pharmacovigilance Analysis of Safety Signals Among Advanced Prostate Cancer Therapies Using FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)

　　

简单总结：晚期前列腺癌目前采用多种药物治疗，包括激素治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗和放射配体治疗。尽管这些治疗已在临床试验中被证实有效，但它们在常规临床实践中的表现尚不明确，因为在更广泛和更多样化的患者群体中可能出现罕见不良反应。本研究分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中超过172,000份报告，以比较常用晚期前列腺癌治疗药物的安全性特征。研究结果表明，不同治疗药物具有不同的不良反应模式。化疗与最高比例的严重不良事件相关，而激素治疗和其他靶向治疗则显示出更多器官特异性毒性模式。这些发现提供了真实世界证据，可能有助于临床医生更好地预测治疗相关毒性、改进患者咨询，并为晚期前列腺癌男性患者指导更安全的治疗选择。

摘要：近年来，晚期前列腺癌的治疗选择不断扩大，引入了多种具有不同作用机制的多系统治疗方案。然而，药物获批后比较性的真实世界安全性数据仍然有限。因此，本研究旨在利用FDA不良事件报告系统（FAERS）描述晚期前列腺癌治疗药物的不良事件和不成比例的安全信号。研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，对FAERS报告中的恩杂鲁胺、达罗他胺、阿帕鲁胺、醋酸阿比特龙、瑞卢戈利、尼拉帕利/阿比特龙、他拉唑帕利、鲁卡帕利、卡巴他赛、西普赛尔-T和镥-177维匹沃肽进行了评估。不良事件按照系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）进行归类。报告比值比（ROR）及95%置信区间用于识别安全信号。在172,440份报告中，大多数涉及65–85岁患者。卡巴他赛的严重报告比例（86.6%）和死亡比例（22%）最高，而瑞卢戈利则最低（分别为23.3%和4.8%）。神经系统疾病在恩杂鲁胺和达罗他胺中占主导，胃肠道疾病在阿比特龙、鲁卡帕利和尼拉帕利/阿比特龙中占主导，血液学毒性在卡巴他赛、他拉唑帕利和镥-177维匹沃肽中较为突出。研究人员识别出阿比特龙和卡巴他赛存在显著的安全信号，但其他治疗药物未发现显著信号。未检测到信号不应被解释为安全性或等效性的证据，因为各治疗药物的报告量、检测偏倚和统计效能存在差异。总体而言，这些治疗药物表现出不同的毒性特征，这可能有助于指导治疗选择、毒性监测和患者咨询。

晚期前列腺癌治疗药物安全信号的比较药物警戒分析——基于FAERS的真实世界研究解读

研究背景与目的

晚期前列腺癌是全球男性癌症相关发病和死亡的主要原因之一。近年来，随着激素治疗、PARP抑制剂、放射配体治疗、免疫治疗和细胞毒性化疗等多类系统治疗方案的引入，晚期前列腺癌的治疗格局显著扩展。尽管随机对照试验（RCT）证实了这些药物的疗效，但其受试者往往经过高度筛选，且试验条件受控，导致结果向真实世界临床实践的推广性受限。罕见、迟发或特定人群的不良事件可能在临床试验中未被充分捕捉。FAERS作为美国FDA的被动监测数据库，汇集了大量真实世界的不良事件报告，能够用于识别不成比例的安全信号并描述不同治疗类别的毒性模式。既往研究多聚焦于单一药物或单一类别，缺乏跨治疗类别的综合比较。本研究旨在利用FAERS进行大规模药物警戒分析，系统比较多种晚期前列腺癌常用治疗药物的不良事件特征和不成比例安全信号，为临床治疗选择、毒性监测和患者咨询提供真实世界证据。

研究设计与方法概述

研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，数据来源于FAERS，覆盖2010年1月1日至2025年12月31日。纳入的治疗药物包括雄激素受体通路抑制剂（恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗他胺、醋酸阿比特龙）、促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂（瑞卢戈利）、PARP抑制剂（他拉唑帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利+阿比特龙联合方案）、细胞毒性化疗（卡巴他赛）、免疫治疗（西普赛尔-T）以及放射配体治疗（镥-177维匹沃肽）。不良事件按照MedDRA术语编码，并在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）层面进行分析。采用报告比值比（ROR）及95%置信区间进行不成比例分析，并通过Benjamini–Hochberg方法对多重比较进行校正，以FDR调整后q值<0.05且至少3份报告作为信号判定标准。

主要研究结果

1. 总体报告概况与严重不良事件比例

共识别172,440份FAERS报告。卡巴他赛表现出最高的严重不良事件比例（86.6%）和死亡比例（22.0%），反映了其显著的细胞毒性特征。相反，瑞卢戈利的严重事件比例（23.3%）和死亡比例（4.8%）最低。其余雄激素受体通路抑制剂和PARP抑制剂处于中等水平。

2. 年龄分布

年龄分析显示，65–85岁患者占几乎所有治疗药物报告的最大比例。PARP抑制剂和联合方案在较年轻年龄组中的报告比例相对更高。然而，多数治疗药物有大量报告未明确年龄信息，限制了亚组分析。

3. SOC层面毒性模式

按系统器官分类分析显示，各治疗药物具有不同的毒性特征：恩杂鲁胺和达罗他胺以神经系统疾病最为突出；阿比特龙、鲁卡帕利和联合方案（Akeega）以胃肠道疾病为主；卡巴他赛、他拉唑帕利和镥-177维匹沃肽以血液及淋巴系统疾病最为明显；阿帕鲁胺与较高比例的皮肤及皮下组织疾病相关；瑞卢戈利则以血管相关事件为主。

4. PT层面不成比例安全信号

经多重比较校正后，醋酸阿比特龙识别出5个显著的PT级信号，卡巴他赛识别出16个显著的PT级信号（所有FDR调整q值<0.001）。阿比特龙的信号包括丙氨酸氨基转移酶升高（ROR 4.34）、高血压（ROR 3.12）、骨痛（ROR 3.00）、疲劳（ROR 2.32）和背痛（ROR 1.42）。卡巴他赛的最强信号包括猝死（ROR 11.93）、血小板减少症（ROR 11.11）和脓毒症（ROR 10.64）。其余九种治疗药物未检测到符合预设标准的PT级不成比例信号。

讨论与结论

本研究表明，晚期前列腺癌各治疗类别之间存在显著且具有临床意义的毒性差异。细胞毒性化疗的严重和致死性不良事件负担最高，卡巴他赛的结果与TROPIC等关键试验中观察到的骨髓抑制和全身毒性一致，但FAERS中出现了猝死和多器官衰竭等临床试验中罕见的事件，这可能反映了卡巴他赛多用于后线治疗、患者合并症负担更重的现实情况。雄激素受体通路抑制剂显示出器官特异性毒性，恩杂鲁胺和达罗他胺以神经系统事件为主，但达罗他胺在FAERS中的神经系统SOC占比高于试验预期，可能与真实世界患者更复杂、年龄更大以及处方中的通道偏倚有关，不应直接解读为其神经毒性更强。阿比特龙和PARP抑制剂相关治疗以胃肠道和肝脏毒性为主，阿比特龙的转氨酶升高信号进一步支持其既有肝毒性特征。他拉唑帕利和镥-177维匹沃肽的血液学毒性与其影响DNA修复和骨髓功能的作用机制一致。阿帕鲁胺的皮肤相关事件和瑞卢戈利的血管事件在SOC层面占比较高，但均未达到PT级显著信号。

研究局限性包括FAERS固有的报告不足、报告偏倚、信息不完整、无法确定因果关系或计算真实发病率，以及高比例的年龄未明确数据。未检测到信号并不等于安全性等同，可能反映报告数量不足、市场暴露时间较短或统计效能有限。总体而言，该研究提供了跨治疗类别的综合安全性比较，强调了个体化风险分层和毒性监测的重要性。将药物警戒数据与临床试验证据相结合，将有助于优化晚期前列腺癌的治疗决策，改善患者预后。

本研究发表于《Current Oncology》。